GİRİŞ

Puberte, sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişerek psikososyal olgunlaşmanın da eşlik ettiği bir geçiş dönemidir. Erken puberte [puberte prekoks (PP)], sekonder cinsiyet karakterlerinin toplum ortalamasına göre erken gelişimi ile karakterize klinik bir durumdur. Erken puberte, santral puberte prekoks (SPP), periferik PP ve normal pubertenin varyantları olmak üzere sınıflandırılabilir (1,2). SPP kızlarda sekiz, erkeklerde ise dokuz yaşından önce hipotalamus-hipofiz-gonad (HHG) ekseninin aktivasyonuna bağlı olarak ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişmesi olarak tanımlanmaktadır (3-5).

Prematür telarş (PT), sekiz yaşından önce pubertenin diğer klinik bulguları olmaksızın izole meme gelişimidir. PT normalin varyantı puberte olarak kabul edilir, patolojik olarak değerlendirilmez ve genellikle kendini sınırlar, iskelet gelişiminde hızlanmaya ve pubertenin tamamlanma süresinde kısalmaya neden olmaz. PP ise erken ve hızlı iskelet gelişimi ve epifizlerin erken kapanması ile çocukların nihai boylarının genetik potansiyeline göre daha kısa olmasına yol açmaktadır. Ayrıca PT olgularının %13’ü PP’ye ilerleyebilir (4). Bu iki durumun birbirinden ayırt edilmesi PP’nin erken tanı ve tedavisi için önemlidir (6). Çalışmamızda PT ve SPP ayırıcı tanısında kullanılan klinik, laboratuvar ve radyolojik bulguların değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

YÖNTEMLER

Çalışmaya hastanemiz çocuk endokrinolojisi polikliniğine Aralık 2015-Aralık 2019 tarihleri arasında, 8 yaşından önce başlayan meme büyümesi şikayeti ile başvurmuş ve SPP ya da PT tanısı konmuş (SPP tanılı grup ile yaş eşleştirilmiş) kız çocuklar dahil edildi. Retrospektif olarak hastaların hastane bilgi yönetim sistemine kayıtlı takvim yaşı (yıl), kemik yaşı (yıl), kemik yaşı/takvim yaşı oranı, antropometrik değişkenleri [vücut ağırlığı, boy, vücut kitle indeksi (VKİ) ve standart sapma skorları (SSS)], puberte evreleri, lüteinize edici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve estradiol (E2) düzeyleri, pelvik ultrasonografi (USG) ile değerlendirilen over ve uterus volümleri incelendi.

Antropometrik ölçümler sabah aç karna ve ölçümü yapılan çocuğun ayakkabıları ve üst giysileri çıkarılmış halde iken yapıldı. Vücut ağırlığı “kg” olarak, boy uzunluğu stadiometre ile ölçülerek “cm” olarak kayıt edildi. Vücut ağırlığı ve boy SSS değerleri hesaplandı (7). VKİ; VKİ= Vücut ağırlığı (kg)/boy (m)² formülü ile hesaplanarak SSS değerleri hesaplandı (8). Tüm hastalar aynı pediatrik endokrinolog tarafından muayene edildi ve pubertal evreleri belirlendi, pubertal evreleme Marshall ve Tanner yöntemine göre yapıldı (9). Kemik yaşı değerlendirilmesi Greulich-Pyle metoduna göre yapıldı (10).

Yapılan suprapubik pelvik USG’den uterus uzunluğu, endometrium kalınlığı, over üç boyutlu ölçümü geriye dönük olarak kaydedildi. Uterus ve over volümleri longitudinal elipsoid modele göre çap (cm) x transvers çap (cm) x 0,5236 formülü ile hesaplandı.

Sekiz yaştan önce başlayan meme gelişimi ile başvuran kız çocuklardan; somatik gelişimi ve kemik yaşı ileri olan (kemik yaşı takvim yaşına göre 2 SSS den fazla ileride olan) hastalara uygulanan LH-releasing hormon (LH-RH) uyarı testine pubertal yanıt alınan olgular (pik LH ≥5 mIU/mL) SPP, bu kriterleri sağlamayan olgular PT olarak kabul edildi. Başlangıçta PT tanısı alıp, takipte SPP kriterlerini sağlayan olgular çalışmaya dahil edilmedi. Ayrıca eksik verisi olan olgular, periferik PP olguları ve kraniyal/hipofiz manyetik rezonans görüntüleme ile organik patoloji saptanan SPP olguları çalışmaya dahil edilmedi. SPP ve PT tanısı almış hastaların verileri karşılaştırıldı.

Çalışma Helsinki İlkeler Deklerasyonu’na uyularak gerçekleştirildi ve Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no:194, tarih: 11.03.2020).

İstatistiksel Analiz

Çalışmamızda istatistiksel analizler SPSS (Version 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA) paket programı kullanılarak yapıldı. Retrospektif elde edilen verilerin normallik dağılımı Kolmogorov-Smirnov testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenler için tanımlayıcı istatistikler normal dağılan verilerde ortalama ± SS, normal dağılmayan verilerde medyan (minimum-maksimum) olarak, kategorik veriler sayı ve yüzde olarak sunuldu. Grupların karşılaştırılmasında Student t-testi, Mann-Whitney U testi ve grup oranlarının karşılaştırılmasında Fisher ki-kare testi uygulandı. P değeri <0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. SPP ve PT ayırıcı tanısında etkili olan faktörlerin belirlenmesinde binary (ikili) lojistik regresyon analizi enter metodu ile kullanıldı. 

BULGULAR

Çalışmaya %53,8’i (n=35) PT, %46,2’si (n=30) SPP tanısı almış 65 kız hasta dahil edildi. Olguların ortalama yaşları PT tanılı hastalarda 7,00±0,61 yıl (5,91-7,90), SPP tanılı hastalarda 7,19±0,76 yıl (5,10-7,91) olup, iki grubun ortalama yaşları arasında istatistiksel olarak fark saptanmadı (p=0,285).

PT tanısı alan hastaların tümü (n=35) meme büyümesi şikayetiyle başvururken, SPP tanılı hastaların %73,3’ü meme büyümesi (n=22), %16,7’si (n=5) pubik kıllanma, %6,7’si (n=2)  pubik ve aksiller kıllanma, %3,3’ü (n=1) meme büyümesi ve pubik kıllanma birlikteliği şikayetiyle başvurmuştu. Başvuru şikayetleri açısından iki grup arasında istatistiksel olarak da fark saptandı (p=0,001).

Her iki grupta da ortanca (medyan) puberte evresi 2 (2-3) olup, PT tanısı alan olguların hiçbirinde pubik ya da aksiller kıllanma saptanmadı. SPP tanılı hastaların ise %36,6’sında (n=11) pubik, %26,6’sında (n=8) aksiller kıllanma eşlik etmekteydi. İki grup arasında puberte evresi açısından istatistiksel olarak farklılık saptanmadı (p=0,385). Olguların antropometrik özellikleri Tablo 1’de, laboratuvar ve radyolojik özellikleri Tablo 2’de gösterilmiştir.

SPP ve PT ayırıcı tanısında kullanılan parametrelerden bazal LH düzeyi, over volümü, boy SS değeri ve östrodiol düzeyi; Hosmer ve Lemeshow testi göz önüne alındığında lojistik regresyon için uygun ve istatistiksel açıdan önemli bulunmuştur (p<0,05)  (Tablo 3).

TARTIŞMA

Çalışmamızda SPP’li olgularımızın PT’li yaşıtlarından daha uzun boylu olduklarını, daha yüksek LH, FSH ve östrodiol düzeylerine, daha büyük over ve uterus volümlerine sahip olduklarını, kemik yaşlarının daha ileri ve kemik yaşı/takvim yaşı oranlarının daha yüksek olduğunu, ayırıcı tanıda en önemli parametrenin bazal LH düzeyi olduğunu saptadık. Gonadal eksen aktivasyonunun erken tanınması, SPP ve PT olgularının erken fark edilmesini ve SPP’li olgularda yeterli boy kazancı sağlanabilmesi için tedavinin zamanında başlanmasını sağlayacaktır.

SPP ve PT olgularını ayırt etmede antropometrik ölçümler önemli değişkenlerdir. SPP olgularında, kemik yaşında ilerilik, büyüme hızında ve vücut ağırlığında artış cinsiyet hormonlarının etkileri nedeni ile beklenen bulgulardır (11). Kılıç ve ark. (12) SPP olgularında boy, ağırlık ve VKİ-SS değerlerini PT grubuna göre anlamlı yüksek saptamıştır. Çatlı ve ark.’nın (13) çalışmasında ise SPP grubunda VKİ-SS değeri PT grubuna göre iki kat yüksek saptanmış, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde VKİ-SS değeri SPP’li grupta PT’li gruba göre yüksek saptanmış, ancak istatistiksel olarak fark saptanmamıştır. Vurallı ve ark.’nın (14) çalışmasında SPP’li olguların tanıda kemik yaşı, boy ve VKİ SSS’leri PT’li hastalardan daha yüksek bulunmuştur. Çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak boy SS değeri SPP’li kızlarda PT’li kızlara göre anlamlı yüksek saptanmıştır. Bu bulgular, SPP ve PT olgularını değerlendirirken antropometrik değişkenlerin, özellikle de boy SS değerinin tanıyı destekleyici ve ayırt edici önemli klinik bulgular olduğunu göstermektedir.

Günümüzde SPP tanısında, büyüme hızı ve ileri kemik yaşı gibi klinik bulgulara ek olarak, bazal ve uyarılmış gonadotropin seviyelerinin ölçümü gibi çeşitli hormonal yöntemler kullanılmaktadır. Bununla birlikte, SPP’yi PT’den kesin olarak ayırt edebilecek bir tanı yöntemi yoktur (14). Neeley ve ark. (15) SPP tanılı 49 kız olguyu değerlendirdikleri çalışmalarında gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) ile uyarılmış FSH düzeyinin tanısal değerinin düşük olduğunu, buna karşılık üçüncü kuşak ölçüm yöntemi ile ölçülen bazal LH düzeyinin daha güvenilir olduğunu saptamışlardır. Aynı çalışmada GnRH ile uyarılmış LH ve bazal LH düzeyleri arasında güçlü bir pozitif ilişki gösterilmiştir (15). Ayrıca, birçok çalışmada bazal LH düzeyinin SPP ve PT ayırıcı tanısında kullanılabileceği ileri sürülmüştür (16-18). Literatürde PT ve SPP olgularının değerlendirildiği çalışmalarda bazal LH değeri SPP olgularında PT olgularına göre daha yüksek saptanmıştır (16). Çatlı ve ark.’nın (13) yaptığı çalışmada da bunu destekler bulgular saptamışlardır. Ülkemizde yapılan ve 344 olgunun dahil edildiği çalışmada da bazal LH düzeyi SPP’li olgularda PT’li gruba göre anlamlı yüksek bulunmuştur (14). Literatürle uyumlu olarak çalışmamızda SPP’li olgularımızın bazal LH düzeyleri PT’li yaşıtlarından daha yüksek saptanırken, SPP ve PT ayırıcı tanısında kullanılan parametreler arasında en önemlisinin bazal LH düzeyi olduğu bulundu. Bu sonuç, bazal LH düzeyinin SPP tanısında tarama testi olarak kullanılabileceği bilgisini desteklemektedir.

Pelvik USG, ucuz, kolay ulaşılabilir, hızlı, güvenilir, tekrarlanabilir oluşu ve invazif olmayışı, radyasyon maruziyetine neden olmaması gibi iyi bilinen avantajları nedeniyle kızların iç genital organ görüntülenmesinde sıklıkla kullanılır (19,20). Uterus ve overlerin büyüklüğü, fundo-servikal oran, endometriyal kalınlık, over foliküllerinin boyutu ve dağılımı hakkında detaylı bilgi sağlar (20). Uterusun tübüler yapıdan bülböz hale geçmesi, hacmindeki büyüme, korpus/serviks oranının artması, endometrium kalınlığının belirginleşmesi östrojen maruziyetini gösteren belirtilerdir (21). Haber ve ark. (22), SPP olan hastaları PT’li hastalardan ayırt etmede uterus ve over boyutlarının ölçümlerinin faydalı olduğunu bildirmişlerdir. Battaglia ve ark.’nın (21) yapmış olduğu çalışmada uterus uzunluğu ve over volümlerinin SPP’li hastalarda artmış olduğu belirtilmiştir. Çalışmamızda da benzer şekilde SPP’li olgularımızın PT’li yaşıtlarından daha büyük over ve uterus volümlerine sahip oldukları saptandı. Vurallı ve ark.’nın (14) çalışmasında ise SPP’li hastalarda ileri pubertal evre ile uyumlu olarak pelvik USG’de artmış uterus ve over boyutu saptamalarına rağmen, çok değişkenli lojistik regresyon analizinde SPP ve PT ayırıcı tanısında kullanılacak kriterler olarak bu faktörlerin hiçbirinin anlamlı olmadığı bulunmuştur (14). Della Manna ve ark. (23) tarafından yapılan çalışmada SPP’li hastalarda kemik yaşının ileri, boy ve büyüme hızının yanı sıra uterus ve over hacimlerinin artmış olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada da Vurallı ve ark.’nın (14) çalışmasına benzer olarak, çok değişkenli regresyon analizlerinde SPP ve PT’li hastaları ayırt etmede kullanılacak tek önemli antropometrik bulgunun büyüme hızı-SS değeri olduğu bulunmuştur. Çalışmamızda SPP ve PT ayırıcı tanısında kullanılan parametrelerin önemlilik sırası lojistik regresyon analizi ile belirlendiğinde, önemlilik sıralaması bazal LH düzeyi, over volümü, boy SS değeri ve serum östrodiol düzeyi olarak saptanmıştır. Sonuç olarak, SPP ve PT ayırıcı tanısında çeşitli klinik bulgular kullanılabilse de HHG eksen aktivasyonunun sadece klinik bulgulara dayanarak saptanması zordur (14). Çalışmamızın sonuçları, laboratuvar bulguların klinik bulguları destekleyici değişkenler olduğunu, laboratuvar ve klinik bulguların birlikte değerlendirilerek SPP ve PT ayırıcı tanısının yapılması gerektiğini göstermektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın en önemli sınırlayıcı faktörü retrospektif olarak yapılmış olmasıdır. Yetersiz kayıt nedeniyle tüm verilerine ulaşılamayan hastalar çalışmadan çıkarılmak zorunda kalınmış ve sonuçta sınırlı sayıda hasta çalışmaya dahil edilebilmiştir.

SONUÇ

Erken meme gelişimi ile başvuran kızlarda bazal LH düzeyi HHG eksen aktivasyonunu göstermede ve SPP tanısında kullanılabilecek en önemli parametredir. Antropometrik ölçümler, pelvik USG ile saptanan over ve uterus volümleri, ileri kemik yaşı ve artmış kemik yaşı/takvim yaşı oranı gibi klinik bulgular, laboratuvar bulgularına ek olarak SPP ve PT’nin ayırıcı tanısında kullanılabilecek destekleyici verilerdir. Bununla birlikte, laboratuvar bulguların klinik bulguları destekleyici değişkenler olduğu ve klinik bulgularla birlikte değerlendirilmesi gerektiği unutulmamalıdır.

Etik Komite Onayı: Çalışma Helsinki İlkeler Deklerasyonu’na uyularak gerçekleştirildi ve Hitit Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no:194, tarih: 11.03.2020).

Hasta Onamı: Retrospektif çalışma.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazar Katkıları: Cerrahi ve Medikal Uygulama - H.N.P.K.; Konsept - H.N.P.K.; Dizayn - H.N.P.K.; Veri Toplama veya İşleme - İ.K.; Analiz veya Yorumlama - H.N.P.K.; Literatür Arama - H.N.P.K., İ.K.; Yazan -  H.N.P.K., İ.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar tarafından çıkar çatışması bildirilmemiştir.

Finansal Destek: Yazarlar tarafından finansal destek almadıkları bildirilmiştir.