ABSTRACT
Objective:
Concerns and limited data on drug use in pregnancy and lactation raise the importance of relevant information in summary of product characteristics (SmPC) and patient information leaflets (PIL). This study aimed to examine the consistency of the information related to pregnancy/ lactation periods in SmPCs/PILs of drugs used for the treatment of nausea/vomiting.
Methods:
Details of the statements regarding pregnancy and lactation periods included in the current SmPCs/PILs of a total of 118 preparations, 21 of which were original, belonging to 12 drugs with nausea/vomiting indication, were examined. SmPCs/PILs of the generic drugs was compared with that of the original drugs to identify any “minor” or “major” difference.
Results:
Any of SmPCs or PILs did not contain pregnancy indication or related posology information. Pregnancy was contraindicated in all tropisetron preparations; pregnancy in 38.5% and lactation in 46.2% of metoclopramide preparations; and lactation in 66.7% of dimenhydrinate preparations. It is stated that drug is passed in milk and placenta in 60.2% and 35.6% of SmPCs respectively. The presence of the expression regarding the placental passage showed inconsistency only among metoclopramide preparations. The presence of “pregnancy” and “lactation” in the “cautions before use” section of the PILs showed intra-drug variations for dimenhydrinate, metoclopramide, ondansetron, and domperidone. Except aprepitant, at least one major difference was detected between the SmPCs/PILs of original and generic preparations. Major differences were most commonly (15.0%) seen in the lactation section of the PILs.
Conclusion:
It was determined that presence of specific expressions that may be critical for clinical practice, like the management of nausea/vomiting in pregnancy, might differ in the informative documents of medicinal products. It is noteworthy that there is at least one major difference in the documents of six of the seven drugs and that the warnings/precautions in the SmPCs/PILs of the originals of the drugs vary considerably from those of the generics. These findings indicate the need for new approaches in terms of both standardization and usefulness in clinical practice when developing informative content in SmPCs/PILs.
INTRODUCTION
Many medical conditions that are directly related to pregnancy or not may require the mother to take a medication (1). Physiological changes experienced during pregnancy, lactation and the process of placental development affect some pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the drugs in these individuals (2). On the other hand, it was revealed that the use of drugs in this period should not be ignored in terms of teratogenicity, as a result of the phocomelia cases seen in the children of pregnant women who used thalidomide in the early 1960s (3). There is limited information to adequately reflect the differences in substance, especially in new drugs. Conducting phase studies in pregnant and reproductive women was banned by the American Food and Drug Administration (FDA) in 1977, and in the mid-nineties, it was decided that women in this group were included in the studies on the condition of proving that they were not pregnant and on the condition of contraception. For this reason, information on the effects of drugs during pregnancy in humans can only be collected in line with limited data obtained from pregnant women who have already used the drug (4). In a study conducted in the United States of America (USA), it was reported that the mean time until the safety status of a new drug with an “uncertain” risk of teratogenicity to be included in a specific category was 27 years (5). This situation indicates the difficulty of processing and transferring the data obtained regarding a sensitive process such as pregnancy. New information gained from the routine use of the drug in these special populations over the years after the drug is licensed is reflected in drug information resources.
Among the reference sources for pharmaceutical preparations, it is expected that the content in the summary of product characteristics (SmPC) and patient information leaflets (PIL) for healthcare professionals should consist of standard information based on the current literature and compatible between each preparation of a drug as much as possible. Health authorities make various regulations in order to protect the standards and convey the necessary information to their interlocutors, provide available sources and make the necessary corrections and carry out the related audit and follow-up procedures. In Turkey, while standard information on drugs was presented under the name of “prospectus” in the medicine box in the past, it was rearranged as to consist of two documents, SmPC and PIL as of 2005 (6). There may be difficulties in reflecting the limited information that can be obtained regarding the gestational period to SmPCs/PILs. Various inconsistencies can be encountered in terms of compliance, following up-to-date literature, and indications in the information contained in the aforementioned documents (7,8). For example, factors such as teratogenicity information, are taken more cautiously while obtaining a license, and they may change with the experience of use in pregnancy over the years, and that the generic preparations that are later on the market can find this information more when they are licensed, which may disrupt the compatibility between the information of the same active substance in the preparations (7).
Nausea and vomiting are common clinical conditions (60-70%) during pregnancy, especially in the first trimester (9). It has been reported that 60% of pregnant women used medication for nausea and vomiting at least once during pregnancy (10). Due to teratogenicity and potential adverse effects concerns, both physicians, pharmacists and patients experience various reservations about drug use during pregnancy and lactation (11). SmPCs and PILs are among the basic sources of information that healthcare professionals and patients are recommended to apply to obtain reliable practical information about these special periods, especially indications and posology. The accuracy, coverage, standardization and usefulness of the information on pregnancy and lactation in these resources are of great importance.
In this study, it was aimed to examine the compatibility of the expressions related to pregnancy and lactation in the SmPCs and PILs of nausea and vomiting drugs for the original and generic preparations.
GİRİŞ
Gebelik ile doğrudan ilişkili olan veya olmayan birçok tıbbi durum annenin ilaç tedavisi almasını gerektirebilir (1). Gebelik ve laktasyon sürecinde yaşanan fizyolojik değişiklikler ve plasental gelişim süreci, ilaçların bu kişilerdeki bazı farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerini etkilemektedir (2). Öte yandan bu dönemde ilaç kullanımının teratojenite açısından da göz ardı edilmemesi gereken bir durum olduğu, 1960’lı yılların başında talidomid kullanan gebelerin çocuklarında görülen fokomeli olguları sonucunda ortaya çıkmıştır (3). Yeni ilaçlarda daha belirgin olmak üzere söz konusu farklılıkları yeterince yansıtacak bilgiler sınırlıdır. Gebe ve doğurganlık çağındaki kadınlarda faz çalışmalarının yapılması Amerikan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) tarafından 1977 yılında yasaklanmış, 90’lı yılların ortalarında ise bu gruptaki kadınların çalışmalara gebe olmadıklarının ispatı ve kontrasepsiyon şartıyla dahil edilmelerine karar verilmiştir. Bu nedenle genel olarak ilaçların insanda gebelik dönemindeki etkilerine ilişkin bilgiler ancak halihazırda ilacı kullanmış olan gebelerden elde edilen sınırlı veriler doğrultusunda toplanabilmektedir (4). Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yapılan bir çalışmada, teratojenite riski “belirsiz” olan yeni bir ilacın güvenlilik durumu spesifik bir kategoriye dahil edilene kadar geçen sürenin ortalama 27 yıl olduğu bildirilmiştir (5). Bu durum gebelik dönemi gibi hassas bir sürece ilişkin elde edilen verilerin işlenmesinin ve aktarımının zorluğuna işaret etmektedir. İlaç ruhsatlandırıldıktan sonra yıllar içerisinde bu özel popülasyonlarda ilacın rutin kullanım deneyimiyle elde edilen yeni bilgiler, ilaç bilgi kaynaklarına yansıtılır.
İlaç müstahzarlarına ait başvuru kaynaklarından sağlık çalışanlarına yönelik “kısa ürün bilgisi (KÜB)” ve hastalara yönelik “kullanma talimatı”ndaki (KT) içeriğin olabildiğince güncel literatüre dayalı ve bir ilacın her bir müstahzarı arasında uyumlu, standart bilgilerden oluşması beklenir. Sağlık otoriteleri, standartların korunması ve muhataplarına gereken bilginin iletilebilmesi adına çeşitli düzenlemelere gitmekte, bu bilgi kaynaklarının uygunluğunu ve gerekli görülen düzeltmeleri yaptırmakta ve konuya ilişkin denetim ve takip işlemlerini yürütmektedir. Türkiye’de ilaçlara ait standart bilgiler, geçmişte ilaç kutusu içerisinde “prospektüs” adı ile sunulurken bu bilgiler 2005 yılı itibariyle KÜB ve KT olmak üzere iki doküman oluşturulması şeklinde yeniden düzenlenmiştir (6). Gebelik dönemine ilişkin elde edilebilen sınırlı kapsamdaki bilgilerin KÜB/KT’lere yansıtılmasında güçlükler yaşanabilmektedir. Söz konusu dokümanlarda yer alan bilgilerde uyum, güncel literatürü takip etme ve endikasyon vb. yönler bakımından çeşitli tutarsızlıklarla karşılaşılabilmektedir (7,8). Örneğin; ruhsat alırken daha temkinli yaklaşılan teratojenite bilgilerinin yıllar içerisinde edinilen gebelikte kullanım tecrübeleriyle değişikliğe uğrayabilmesi ve sonradan pazara katılan jenerik müstahzarların ruhsat aldığı dönemde söz konusu bilgilerin daha fazla bulunabilmesi gibi unsurlar, aynı etkin maddenin söz konusu bilgilerinin arasındaki uyumluluğu bozabilmektedir (7).
Bulantı ve kusma, özellikle ilk trimesterde olmak üzere gebelikte sık karşılaşılan (%60-70) klinik durumlardır (9). Gebelerin %60’ının bulantı ve kusma için hamilelik sürecinde en az bir kez ilaç kullandığı bildirilmiştir (10). Teratojenite ve olası advers etki endişesi nedeniyle hem hekim ve eczacılar hem de hastalar gebelik ve laktasyon dönemlerinde ilaç kullanımı ile ilgili çeşitli çekinceler yaşamaktadır (11). Sağlık çalışanlarının ve hastaların başta endikasyon ve pozoloji olmak üzere bu özel dönemlere ilişkin güvenilir pratik bilgi edinmek için başvurmasının önerildiği temel bilgi kaynakları arasında KÜB/KT’ler yer alır. Bu kaynaklarda bulunan gebelik ve emzirme sürecine ilişkin bilgilerin doğruluğu, kapsayıcılığı, standardizasyonu ve kullanışlılığı büyük önem taşımaktadır.
Bu çalışmada bulantı ve kusma ilaçlarının KÜB ve KT’lerinde gebelik ve laktasyona ilişkin ifadelerin mevcut her bir ilacın orijinal ve jenerik müstahzarları özelindeki uyumlarının incelenmesi amaçlandı.
METHODS
Drugs with nausea or vomiting indication in the SmPCs were determined. Among them, there were twelve active substances of which at least one product registered by Turkish Medicines and Medical Devices Agency (TMMDA) (dimenhydrinate, trifluoperazine, lorazepam, ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, aprepitant, trimethobenzamide, metoclopramide, itoprid and domperidone) included in the study (Table 1). Cannabinoid and scopolamine, which are known to be used frequently in nausea and vomiting, were not included in the study because they did not have their preparations registered in TMMDA, as well as H2 receptor blockers and pyridoxine which were not directly declared as indicated for nausea or vomiting. In addition, corticosteroids with many indications and combination preparations containing more than one active ingredient were not included in the study.
The SmPCs/PILs information of a total of 118 preparations (97 generic and 21 original) consisting of different strength and forms of the twelve drugs included in the study were examined. The expressions related to pregnancy and lactation period in the current SmPCs and PILs of original and generic preparations of these drugs were evaluated in detail. It was analyzed whether there was any statement regarding pregnancy and lactation under “therapeutic indications”, “posology and method of administration” and “contraindications” headings in the SmPCs and the “cautions before use” heading in the PILs of the drugs and also whether there was any statements regarding the passage of the drug to milk or placenta in the SmPCs.
Statements under the “women with childbearing potential”, “pregnancy period”, “lactation period”, “reproductive ability”, “undesirable effects” headings in SmPCs and “pregnancy” and “lactation” headings in PILs were gradually evaluated by a total of five pharmacologists, including two experts and three residents. It was determined how many original expressions were used under each heading in the SmPCs/PILs for each drug examined.
The comparison of the expressions in the generic and original preparations was made specifically for seven drugs (dimenhydrinate, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, trimetobenzamide, domperidone), each of which has at least one original and generic preparation registered in TMMDA. The expressions in the related titles in the SmPCs/PILs of the generic preparations of these drugs were analyzed using the method we used in our previous study (7). Accordingly, the original preparations were compared with reference and the expressions were examined in three groups as those with “similar”, “minor difference” or “major difference”. When comparing with its generic, if different pharmaceutical forms of the original drug of an active substance were found, the information of the original preparation to which the drug was the same/closest as the pharmaceutical form was used. Phrases were considered “similar phrases” if they were exactly the same or contained several different words giving the same meaning. The existence of fundamental differences such as “discontinuation of the drug”, “not recommending its use”, “not advising its use”, the amount of data being different, or the presence of different/missing statements regarding the drug-related adverse effect risk are considered as “major difference” in the relevant statement. The characteristics of the major differences detected were examined for each drug. Smaller scale differences that did not fit the definition of major difference were accepted as “minor difference”. In the SmPCs/PILs of the seven drugs that were compared, whether the expressions about “pregnancy” and “lactation” were included under the above-mentioned headings were also evaluated in terms of generics and originals. The investigations in the study were carried out using the most up-to-date SmPCs/PILs registered in TMMDA in September 2019. This study did not require patient consent because it did not contain any patient data.
YÖNTEMLER
Bulantı ve kusmada sık kullanılmakta olan ve çoğu gebelikte de kullanılabilen ilaçlar içerisinde KÜB’de bulantı veya kusma endikasyonu bulunan ilaçlar belirlendi. Bunlar içerisinde Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumuna (TİTCK) kayıtlı en az bir adet müstahzarı bulunan on iki etkin madde (dimenhidrinat, trifluoperazin, lorazepam, ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, aprepitant, trimetobenzamid, metoklopramid, itoprid ve domperidon) çalışmaya dahil edildi (Tablo 1). Bulantı ve kusmada sık kullanıldığı bilinen diğer ilaçlardan kannabinoid ve skopolamin TİTCK’de kayıtlı müstahzarının bulunmaması, H2 reseptör blokerleri ve piridoksin ise doğrudan bulantı veya kusma endikasyonunun beyan edilmemiş olması nedeniyle çalışmada yer almadı. Ek olarak, çok sayıda endikasyonu barındıran kortikosteroidler ve birden çok etkin maddeyi barındıran kombinasyon preparatları da çalışmaya dahil edilmedi.
Çalışmaya dahil edilen on iki ilacın farklı yitilik ve formlarından oluşan toplam 118 müstahzarına (97 adet jenerik ve 21 adet orijinal) ait KÜB/KT bilgileri incelendi. Bu ilaçların orijinal ve jenerik müstahzarlarının güncel KÜB/KT’lerinde yer alan gebelik ve emzirme dönemi ile ilişkili ifadeler ayrıntılı olarak değerlendirildi. İlaçların KÜB’lerinde yer alan “terapötik endikasyonlar”, “pozoloji ve uygulama şekli” ve “kontrendikasyonlar”; KT’de ise “kullanmadan önce dikkat edimesi gerekenler” başlıkları altında yer alan ifadeler içerisinde gebelik ve emzirmeye ilişkin bir ifadenin bulunup bulunmadığı ve ayrıca KÜB’lerinde ilacın süte veya plasentaya geçişine dair ifadelerinin yer alıp almadığı analiz edildi.
KÜB’de bulunan “çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar”, “gebelik dönemi”, “laktasyon dönemi”, “üreme yeteneği”, “istenmeyen etkiler” ve KT’de bulunan “hamilelik” ve “emzirme” başlıklarında yer alan ifadeler, ikisi uzman ve üçü asistan olmak üzere toplam beş farmakolog tarafından kademeli şekilde değerlendirildi. İncelenen her bir ilaç özelinde KÜB/KT’lerde söz edilen her bir başlık altında kaç özgün ifade kullanıldığı belirlendi.
Jenerik ve orijinal müstahzarlarda yer alan ifadelerin karşılaştırılması işlemi TİTCK’de kayıtlı en az birer adet orijinal ve jenerik müstahzarı bulunan yedi ilaç (dimenhidrinat, ondansetron, granisetron, palonosetron, aprepitant, trimetobenzamid, domperidon) özelinde yapıldı. Bu ilaçların jenerik müstahzarlarının KÜB/KT’lerinde ilgili başlıklarda yer alan ifadeler, daha önceki bir çalışmamızda uyguladığımız metot kullanılarak analiz edildi (7). Buna göre orijinal müstahzarlar referans alınarak karşılaştırıldı ve ifadeler “benzer”, “minör fark” veya “majör fark” bulunanlar olmak üzere üç grupta incelendi. Jeneriğiyle karşılaştırma yapılırken bir etkin maddenin orijinal ilacının farklı farmasötik formlarının bulunması halinde, ilacın farmasötik form olarak aynı/en yakın olduğu orijinal müstahzarının bilgileri kullanıldı. İfadeler, tamamen aynı ise ya da aynı anlamı veren birkaç farklı kelimeyi barındırıyorsa “benzer ifade” olarak değerlendirildi. “İlacın bırakılmasına”, “kullanımının tavsiye edilmemesine”, “kullanımının önerilmemesine” yönelik direktif eksikliklerinin varlığı, veri niceliğinin farklı olması ya da ilaca bağlı advers etki riskine ilişkin farklı/eksik ifadelerin yer alması gibi temel farklılıkların olması durumu, ilgili ifadede “majör farklılık” olarak değerlendirildi. Saptanan majör farklılıkların nitelikleri her bir ilaç özelinde incelendi. Majör farklılık tanımlamasına uymayan daha küçük ölçekli farklılıklar ise “minör farklılık” olarak kabul edildi. Karşılaştırmaları yapılan söz konusu yedi ilacın KÜB/KT’lerinde yukarıda belirtilen başlıklar altında “hamilelik” ve “emzirme” ile ilgili ifadelerin yer alıp almama durumları da jenerik ve orijinalleri özelinde değerlendirildi. Çalışmada yapılan incelemeler 2019 yılının Eylül ayı içerisinde TİTCK’de kayıtlı olan en güncel KÜB/KT’ler kullanılarak gerçekleştirildi. Bu çalışma hasta verisi içermemesi nedeniyle hasta onamı gerektirmemektedir.
İstatistiksel Analiz
Tanımlayıcı olan bu çalışmada, veriler kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak ifade edildi. İstatistiksel analizler GraphPad Prism 5.0 programı ile yapıldı.
Statistical Analysis
In this descriptive study, the data were expressed as numbers and percentages for categorical variables. Statistical analysis was performed with GraphPad Prism 5.0 program.
RESULTS
TARTIŞMA
Bu çalışmada bulantı ve kusma için kullanılan ilaçların KÜB/KT’lerinde gebelik ve laktasyon dönemini ilgilendiren ifadelerle ilgili çeşitli farklılıkların olduğuna dair önemli tespitlerde bulunulmuştur. Çalışmaya dahil edilen etkin maddelerin müstahzarlarının hiçbirinin KÜB ve KT’sinde gebelik ile ilgili durumların endikasyonlar arasında yer almaması ve pozolojisinin özel olarak belirtilmemiş olması dikkati çekmektedir. Bu bilgilerin söz konusu belgelerde açıkça bahsedilmemesi, gebelik ve laktasyon döneminde bu ilaçların kullanımı ile ilgili literatürün yetersizliği ile ilişkilendirilebilir. Bunun yanı sıra, incelenen ilaçların hiçbiri teratojen olarak kabul edilen “X” kategorisinde olmamasına rağmen yaklaşık her 16 müstahzarın birinde gebelik, her 14 müstahzarın birinde ise laktasyonun kontrendikasyonlar arasında sayılması, söz konusu dokümanların kendi içlerinde tutarsızlıklar bulunduğuna işaret etmektedir. Plasenta ve süte geçiş ile ilgili bilgilerin varlığının, aynı etkin maddenin farklı müstahzarlarında değişkenlik göstermesi de müstahzarlar arası uyumsuzluk olduğunu düşündürmektedir. Bu farklılıkların KT’lerde daha sık görüldüğü ve orijinal ile jenerik müstahzar kıyası yapıldığında da belirgin şekilde gözlemlendiği söylenebilir. Söz konusu tutarsızlıklar, KÜB/KT’lerde gebelik ve emzirme dönemine ilişkin ifadelerin standardizasyonunun tam olarak sağlanamadığını ve bazı ilaçların ilgili dokümanlarında güncel bilginin yansıtılmadığını düşündürmektedir. Öte yandan her ne kadar FDA’nın gebelikte ilaç kullanımı risk değerlendirme kategorisi ile ilgili son yıllarda değişim yaşanmış olmasına karşın, Türkiye de dahil bazı ülkelerde KÜB vb. belgelerde halen bu sınıflandırmadan yararlanılmaktadır (12). Bu konuda yaşanan kısmi belirsizlik ve otoritelerin farklı yaklaşımları, tespit edilen söz konusu tutarsızlığın gelişimine katkıda bulunmuş olabilir.
Kadınların %90’ının hamilelik sırasında en az bir ilaca maruz kaldığı ve ortalama 2,6 ilaç kullandığı bildirilmiştir (13). 2000-2010 yılları arasında FDA tarafından onay alan 172 ilacın %97’sinden fazlasının insanda teratojeniteye ilişkin hiçbir güvenlilik verisine sahip olmadığı, %73’ünde ise gebelikte kullanımına ilişkin hiçbir bilginin yer almadığı raporlanmıştır (5). Doğumsal anomalilerin %2-3’ünün ilaca bağlı sebeplerle gerçekleştiği bilinmekte ve ilaç kullanımı nedeniyle meydana gelebilecek risklerin azaltılması halk sağlığını koruma öncelikleri arasında yer almaktadır (14). Çalışmamızda gebelikte sık kullanıldığı bilinen bulantı/kusma ilaçlarından hiçbirinin KÜB veya KT’sinde gebelikte kullanım endikasyonunun bulunmaması en çarpıcı bulgulardan biri olarak değerlendirilebilir. Bu durum incelenen ilaçların sıklıkla endikasyon dışı kullanıldığına işaret etmektedir.
Gebelik ve emzirme döneminde sık kullanılan ilaç gruplarında yer alan 534 müstahzarın Avrupa İlaç Ajansı’nın (EMA) resmi sitesinde kayıtlı KÜB’lerinin incelendiği bir çalışmada, ilaçların %89,3’ünde ilacın plasentaya geçişine, %61,4’ünde ilacın anne sütüne geçip geçmediğine ilişkin bilginin yer almadığı bildirilmiştir (8). Çalışmamızda ise ilaçların yaklaşık üçte ikisinin plasentaya geçip geçmediğine ve yaklaşık dörtte üçünün anne sütüne geçip geçmediğine ilişkin bilginin ilaçların ilgili KÜB’lerinde yer almadığı saptandı. Çalışmamızda incelenen KÜB/KT’lerde plasental geçişe daha fazla yer verilmiş olması ülkemizdeki dokümanların içeriği adına olumlu görünmekteyken süte geçişte tablonun tam tersi yönde olması, anne sütüne geçiş bilgilerinin ilgili belgelerde daha fazla dikkat edilmesi gerekliliğini yansıtmaktadır. Öte yandan, plasentaya geçtiği bildirilmiş olan metoklopramidin bazı müstahzarlarında, trifluoperazin, ondansetron ve granisetronun ise hiçbir müstahzarında bu bilginin yer almadığı görülmektedir (15-18). Bu tespitler, bazı ilaçların müstahzarlarında fetüsün ilaç maruziyetine dair bilgiler açısından standardizasyon ve güncellik sorunlarına işaret etmektedir. KÜB’lerde yer alan bu bilgiler güncellenmedikçe literatürle uyumsuzlukların artmasına ve bunun sonucunda tedavi düzenlerken bu dokümanları kullanan hekimlerin yanlış yönlenmesine de yol açabilir. Nitekim söz konusu dokümanlar ile güncel literatüre dayalı ilaç bilgi sistemleri arasında hamilelikte ilaç kullanımına ilişkin gözlenen önemli farklılıkların klinik kararları zorlaştırabileceği bildirilmiştir (19). Hamilelik ve emzirme döneminde ilaçlara maruziyete ilişkin bilgi eksikliklerinin giderilmesi için ruhsatlandırma sonrası verilerinin aktif olarak toplanması, güncel tutulması ve karar vermeye yardımcı olması için resmi bilgi kaynaklarına dahil edilmesi gerekmektedir (8).
Gebelerin ve emziren annelerin ilaç kullanımı ile ilgili bilgi edinme ihtiyacını giderebilecek önemli belgelerden biri KT’dir. Çalışmamızda ilaçların KT’lerinde “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” başlığı altında hamileliğin ilaçların %15,3’ünde, emzirmenin ise %20,3’ünde yer aldığı ancak bu ifadelerin varlığının bazı ilaçların tüm müstahzarlarında tutarlılık sergilemediği dikkati çekmekteydi. Örneğin, hamilelik dimenhidrinat ve metoklopramid müstahzarlarının yaklaşık üçte birinde, ondansetron müstahzarlarının ise yaklaşık dörtte birinde ilgili başlık altında yer almaktaydı. Benzer şekilde emzirme, ondansetron ve domperidon müstahzarlarının yaklaşık dörtte birinde, metoklopramid müstahzarlarının ise %69’unda ilgili başlık altında bulunmakta idi. Bu veriler, ilaçlar hakkında geniş bir literatür birikimi üzerinde uzlaşılarak ortaya konan standart bilginin KÜB/KT’lere yansıtılması veya veri yetersizliği varsa bunun belirtilmesi yaklaşımlarına yeterince uyum gösterilmediğini düşündürmektedir. Öte yandan, orijinal ve jenerik müstahzarların dokümanları kıyaslandığında, hem gebelik hem de laktasyonda KÜB’lere kıyasla KT’lerde daha fazla majör farka rastlandı. KT’lerin hedef kitlesinin tıbbi okuryazar olmayan kişiler olduğu düşünüldüğünde, bu tip dokümanlarda yer alan bilgilerin hekimin planladığı tedavi ile çelişmesi, güncel literatür ile uyumsuz olması vb. durumlar, aynı etkin maddeye sahip müstahzarların hasta nezdinde farklı izlenimlere yol açmasına neden olabilir. Örneğin; farklı zamanlarda dokümanları güncellenmiş olan müstahzarlardan biri, diğerine göre daha güvenilir veya daha riskli olarak algılanabilir. Bu durumun hastanın tedaviye uyuncunu azaltabileceği düşünülebilir. Aynı etkin maddeyi içeren KT’ler arasındaki değişkenliğin tıbbi okuryazar olmayan hastalar tarafından ilacın kullanımının devamı/kesilmesi yönünde fark yaratıp yaratmayacağı, okunabilirlik testleri gibi standart testlerle test edilmesi ve ayrıntılı çalışmalarla incelenmesi gerekir.
Jenerik ilaçların KÜB/KT’lerinde yer alan bilgilerin orijinalleri ile benzer ve tüm açılardan tutarlı olması beklenir (20-22). Bununla birlikte, ilaçların KÜB/KT’lerindeki benzerlik veya tutarlılık, orijinal müstahzarda yer alan bilgilerin ilgili belgelerine aktarımında farklı dillerden yapılan çevirilerden kaynaklanan farklılıklar veya ilaca ilişkin yeni verilerin/gelişmelerin aynı ilaca ait tüm müstahzarların dokümanlarına eş zamanlı olarak uygulanamaması gibi teknik durumlardan etkilenebilir. Çalışmamızda etkin maddelerin orijinal ve jenerik müstahzarları ifade farklılıkları açısından birbirleriyle karşılaştırıldığında, değerlendirmeye alınan etkin maddelerden biri hariç (aprepitant) tümünün KÜB ve/veya KT’lerinde en az bir başlık altında majör fark olması, detaylı olarak bakıldığında ise yaklaşık her 11 KÜB’den ve yaklaşık her 6 KT’den birinde majör farka rastlanması çarpıcı olarak değerlendirilebilir. Gebeliğe dair ifadeler özelinde majör farkların yalnızca ondansetron KT’lerinde görülüyor olması ise nispeten olumlu görünmektedir. KÜB’lerde orijinal ve jenerik müstahzar karşılaştırması yapıldığında gebeliğe ilişkin ifadelerde majör farka rastlanmazken laktasyon ile ilgili ifadelerin yaklaşık %10’unda majör fark olması, bu alanda literatür kısıtlılığı nedeniyle genel kabul gören bilgilerin üretilememiş olmasıyla ilişkilendirilebilir. Nitekim orijinal ve jenerik müstahzarları arasında laktasyon bilgilerinde majör farklılık gözlenen etkin maddelerden trimetobenzamid, ondansetron, granisetron ve palonosetronun laktasyonda kullanımı ile ilgili çalışmalara rastlanmadığı bildirilmiştir (23).
Amerikan Obstetri ve Jinekoloji Birliği (ACOG) güncel kılavuzuna göre metoklopramid, gebelikte bulantı ve kusma tedavisi algoritmasının ileri basamaklarında yer almaktadır (24). Metoklopramidin ilk farmakolojik tedaviyi takiben semptomlar devam ettiğinde, gebe kadınlarda bulantı ve kusmanın yardımcı tedavisi için düşünülebilecek ilaçlardan biri olduğu ve teratojenite riskinde artışa neden olmadığı raporlanmıştır (24,25). İlacın gebeler arasında %86’ya varan oranda yaygın kullanımı bildirilmiştir (26). Çalışmamızda yaklaşık olarak her beş metoklopramid müstahzarından ikisinin KÜB’sinde ilacın gebelikte kontrendike olduğunun belirtilmesi, KÜB’lerin bu bakımdan güncel literatürün gerisinde kalabildiğini göstermesi açısından dikkat çekicidir. Öte yandan ilacın gebelik kategorisi “B” olmasına karşın metoklopramid müstahzarlarının yarıya yakınının ve “C” kategorisinde yer alan tropisetron müstahzarlarının tamamının KÜB’lerinde gebeliğin kontrendikasyonlar arasında yer alması, söz konusu başvuru kaynaklarının kendi içlerinde tutarsızlıklar olduğunu düşündürmektedir. Buna ek olarak, metoklopramid müstahzarlarının yarısına yakınında emzirme, “kontrendikasyonlar” başlığı altında yer almaktaydı. Metoklopramidin infantlarda hafif gastrointestinal advers etkilere, annelerde ise postpartum depresyona yol açabileceğini bildiren çalışmalar bulunmakla birlikte söz konusu ilaç “emzirme ile uyumlu” olarak sınıflandırılmaktadır (23,27,28). Bu doğrultuda, emzirme dönemini kontrendikasyon olarak kabul eden müstahzarların hem diğer müstahzarlarla hem de mevcut literatür bilgileriyle ayrıştığı söylenebilir. Öte yandan, metoklopramid bazı anneler tarafından endikasyon dışı olarak süt artırmak amacıyla kullanılabilmektedir (29). İlacın bu amaçla kullanımının incelendiği çalışmalarda süt artırıcı etkisine dair çelişkili sonuçlar raporlanmıştır (29,30). Üstelik istenen bu etkiye ulaşabilmek için önerilen maksimum doz ve sürelerin aşılabildiği bildirilmektedir (31). Dolayısıyla söz konusu suistimal edilme riskleri de göz önüne alınarak, bu doğrultuda, metoklopramidin KÜB/KT’lerinin içeriğine ilacın yalnızca bulantı ve kusma gibi sınırlı endikasyonlarda, mümkün olan en kısa süre ve en düşük dozda kullanımı ve kullanım sırasında da söz konusu kısıtlara uyulmaması halinde doğabilecek riskler ile ilgili bilgilerin eklenmesi gerektiği söylenebilir.
Dimenhidrinat etkin maddesinin üç müstahzarının ikisinde emzirme ilacın kontrendikasyonları arasında yer almaktaydı. Dimenhidrinatın yüksek dozlarda ve uzun süreli kullanımı halinde süt üretimini azaltabileceği ve infantta irritabilite ve uyuşukluk gibi tablolara yol açabileceği raporlanmasına rağmen, düşük doz ve kısa süreli kullanımın söz konusu advers etkilere neden olmasının beklenmediği ve uzun süreli klinik deneyimler ışığında emzirme döneminde kullanımının uygun olduğu bildirilmiştir (32-34). İlacın sınırlı doz ve süre için kullanımı bu veriler ışığında güvenli görünmesine rağmen çoğu müstahzarında emzirme döneminin kontrendike olarak sınıflandırılması, söz konusu KÜB/KT’lerin güncel literatür ile uyumsuzluğuna ve yeniden gözden geçirilmesi gerektiğine işaret etmektedir.
Çalışmada toplam yedi müstahzarı değerlendirilmiş olan domperidon etkin maddesinin orijinal de dahil olmak üzere iki müstahzarının KÜB/KT’leri “bebekte gelişebilecek advers etkilerden dolayı ilaç veya emzirmeden birinin kesilmesi”, diğer iki müstahzarın dokümanları ise “ilacın emzirme döneminde önerilmediği” yönünde ifadeler içermekteydi. Diğer etkin maddelerde müstahzarların kendi aralarında rastlanan tutarsızlıklar ve güncel literatür bilgileri ile uyumsuzluklar, domperidon için de söz konusuydu. Domperidon laktasyon döneminde anne sütünü artırmak amacıyla endikasyon dışı olarak da kullanılabilmektedir (30). Literatürde bu alanda kullanımını ilgilendiren çalışmaların yoğunluğu da göz önüne alındığında, söz konusu ilacın laktasyonda kullanımına dair daha standart ve uyumlu ifadelerin KÜB/KT’de yer almasının önemi daha iyi anlaşılabilir (28,35-38).
Ondansetronun orijinal KT’sinde yer alan, “ilacın gebelikte kullanımının tavsiye edilmediği”ne yönelik ifadenin jenerik KT’lerinin üçte birinden fazlasında bulunmadığı anlaşılmaktadır. Orijinal KT’de yer alan ifadenin aksine, ondansetron ACOG kılavuzunda gebelikte dirençli bulantı ve kusmalarda kullanılabilecek alternatif ajanlar arasında gösterilmektedir (24). Çalışmaya dahil edilen etkin maddeler içerisinde en fazla müstahzarı olan ondansetronun gebelikte kullanımı son yıllarda yaygınlaşmıştır. Örneğin; ABD’de 2014 yılında gebelikte ondansetron reçetelenen kadınların, tüm gebelerin yaklaşık dörtte birini oluşturduğu bildirilmiştir (39). Ancak sık kullanılmasına rağmen ilacın fetal güvenlilik verilerine dair son yıllarda yapılan çalışmalardan birbirleriyle çelişebilen önemli sonuçlar bildirilmiştir (40-42). Bu doğrultuda EMA, 2019 yılında ondansetrona bağlı fetüste gelişebilecek kardiyak malformasyonlarla ilgili çelişkili sonuçlar ve ilk trimesterde olası artmış orofasiyal malformasyon riski gerekçesiyle söz konusu dönemde ilacın kullanılmaması yönünde görüş beyan etmiştir (43). Ancak EMA’nın bu keskin yaklaşımı Avrupa Teratoloji Bilgi Servisleri Ağı tarafından kabul görmemiştir (44). İngiliz İlaç ve Tıbbi Ürün Düzenleme Dairesi de EMA’dan farklı olarak ondansetronun gebeliğinin ilk trimesterindeki kadınlar tarafından kullanımı öncesinde yarar/risk hesabı yapılmasını önermiştir (45). Çalışmamızda orijinal-jenerik müstahzar farklılıkları tespit edilen diğer ilaçlardakine kıyasla, ondansetronun müstahzarları arasındaki uyumsuzluğa literatürde bildirilen çelişkili sonuçlar daha fazla oranda zemin hazırlamış olabilir. Üstelik, uluslararası sağlık otoriteleri arasında da ilacın fetal güvenlilik durumu ile ilgili fikir birliğine halen varılamamış olması, KÜB/KT’lerde ilacın kullanımına dair açık ve net önerilere yer vermeyi güçleştiriyor olabilir. Bununla birlikte, ilacın hekim ve hastalar tarafından daha rasyonel kullanımını sağlamak üzere söz konusu dokümanları standardize etmeye yönelik girişimlere gereksinim olduğu açıktır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızda KÜB/KT’leri incelenen müstahzarların piyasada halen yer alıp almadığına dair güncel durumları göz önüne alınmamış, bu ürünlerin araştırma kapsamında veri toplama süreci içerisinde TİTCK’deki en güncel dokümanları değerlendirilmiştir. İlaçların piyasada bulunmayan müstahzarlarına ilişkin KÜB/KT bilgileri piyasada mevcut olan müstahzarlara göre bazı farklılıklar içerebilir. Bu durumun çalışma kapsamında ayrıntılı değerlendirilememiş olması, çalışmanın bir kısıtlılığı olarak kabul edilebilir. Ancak TİTCK’ye kayıtlı bütün müstahzarların incelenmiş olması, KÜB/KT’lerde saptanan farklılıklara ilişkin daha geniş çaplı veri sunulmasına olanak sağlamıştır. Aynı ilacın jenerik müstahzarları arasındaki farkların detayına inilmemiş olması ve kombine preparatların incelenmemesi, çalışmanın diğer kısıtlılıkları arasında yer almaktadır. Ayrıca, KT’de belirlenen farkların hastanın ilacın kullanımına ilişkin algısında fark yaratıp yaratmadığı bilinmediğinden, ilgili çıkarımlar bu bağlamda yorumlanmalı ve okuma testlerini içeren çalışmalarla doğrulanmalıdır.
Indication, Contraindication and Warning Signs
In the study, it was determined that there were a total of 97 generic preparations in different “strength and forms” of 21 original products in different “strength and forms” with licence in Turkey of 12 active substances whose SmPCs/PILs information were examined, and that there were 48 different companies with licenses for these products.
Pregnancy categories of the preparations were B (83.1%), C (15.2%) and D (1.7%). It was observed that none of the examined 118 preparations had pregnancy and hyperemesis gravidarum indications in their SmPCs, and there was no statement regarding pregnancy in the “posology” section of any drug. Pregnancy in seven preparations [metoclopramide (n=5; 38.5%), tropisetron (n=2; 100%)], lactation in eight preparations [dimenhydrinate (n=2; 66.7%), metoclopramide (n=6; 46.2%).)] were among the contraindicated situations. Under the heading of “cautions before use” in PILs, “pregnancy” was included in all preparations of itopride and tropisetron, 33.3% of dimenhydrinate, 24.3% of ondansetron and 38.5% of metoclopramide. Again, under the same heading, “lactation” was found in 24.3% of ondansetron, 69.2% of metoclopramide and 28.6% of domperidone in all preparations of dimenhydrinate and itopride (Table 2).
DISCUSSION
In this study, important findings were made that there were various differences in the expressions related to pregnancy and lactation periods in SmPCs/PILs of the drugs used for nausea and vomiting. It is noteworthy that none of the preparations of the active substances included in the study are among the indications of pregnancy-related conditions in SmPCs and PILs, and the posiology is not specifically specified. The fact that this information is not clearly mentioned in these documents may be associated with the inadequacy of the literature on the use of these drugs during pregnancy and lactation. In addition, although none of the drugs examined were in the category “X”, which is considered teratogen, the fact that pregnancy in about one of every 16 preparations and lactation in one of every 14 preparations as being counted among contradictions indicates that there are inconsistencies within the documents themselves. The fact that the presence of the information about the passage to placenta and milk varies in different preparations of the same active substance also suggests an inconsistency between the preparations. It can be said that these differences are more common in PILs and are also observed prominently when the original and generic preparations are compared. These inconsistencies suggest that the standardization of the expressions regarding pregnancy and lactation period in SmPCs/PILs is not fully ensured and updated information is not reflected in the relevant documents of some drugs. On the other hand, although there has been a change in the FDA’s risk assessment category for drug use in pregnancy in recent years, in some countries, including Turkey, documents such as SmPCs still use this classification (12). Partial uncertainty and different approaches of the authorities may have contributed to the development of this inconsistency.
It has been reported that 90% of women are exposed to at least one drug during pregnancy and take an average of 2.6 drugs (13). Between 2000 and 2010, it was reported that more than 97% of the 172 drugs approved by the FDA had no safety data on teratogenity in humans, and 73% had no information about their use during pregnancy (5). It is known that 2-3% of congenital anomalies occur due to drug-related causes, and reducing the risks associated with drug use is among the priorities for protecting public health (14). In our study, the fact that none of the nausea/vomiting drugs known to be used frequently during pregnancy had no indication for use in SmPCs or PILs can be considered as one of the most striking findings. This indicates that the drugs examined are often used out of indication.
In a study examining the SmPCs of 534 preparations in the drug groups frequently used during pregnancy and lactation, registered on the official website of the European Medicines Agency (EMA), it was reported that 89.3% of the drugs did not contain information on the passage of the drug to the placenta and 61.4% did not contain information on whether the drug was transferred to breast milk (8). In our study, it was determined that the information regarding whether approximately two-thirds of the drugs passed through the placenta and whether approximately three-fourths of them passed into breast milk was not included in the relevant SmPCs of the drugs. The fact that more space was given to placental passage in SmPCs/PILs examined in our study seems positive for the content of the documents in our country, while the picture is in the opposite direction in passage to milk, reflecting the need to pay more attention to the information on passage to breast milk in the relevant documents. On the other hand, it has been seen that this information is not included in some preparations of metoclopramide, which have been reported to have passed to the placenta, and even not included in any of the preparations of trifluoperazine, ondansetron and granisetron. (15-18). These findings point to problems with standardization and up-to-dateness in terms of information on drug exposure of the fetus in the preparations of some drugs. Unless this information in SmPCs is updated, it can lead to increased incompatibilities with the literature and, as a result, physicians who use these documents when arranging treatment may be misled. As a matter of fact, it has been reported that significant differences in drug use in pregnancy between these documents and drug information systems based on current literature can complicate clinical decisions (19). In order to address the lack of information regarding drug exposure during pregnancy and lactation, post-licensing data must be actively collected, kept up-to-date and included in official sources of information to help make decisions (8).
PILs are one of the important documents that can meet the need for getting information about drug use of pregnant women and nursing mothers. In our study, it was noted that pregnancy was present in 15.3% of drugs and lactation in 20.3% under the heading “things to consider before use” in the PILs of the drugs, but the presence of these expressions did not show consistency in all preparations of some drugs. For example, pregnancy was under the relevant heading in about a third of dimenhydrinate and metoclopramide preparations, and about a quarter of ondansetron preparations. Similarly, lactation was under the relevant heading in about a quarter of ondansetron and domperidone preparations and 69% of metoclopramide preparations. These data suggest that the standard information presented by consensus on a large accumulation of literature on drugs is not sufficiently compatible with the approaches of reflecting this to SmPCs/PILs or specifying this if there is a lack of data. On the other hand, when comparing the documents of the original and generic preparations, there was a greater difference in PILs in both pregnancy and lactation compared to SmPCs. Considering that the target audience of PILs is people with limited health literacy, situations like the information contained in such documents is inconsistent with the treatment planned by the physician or incompatible with the current literature, etc. may cause preparations with the same active substance to give different impressions to the patient. For example, one of the preparations whose documents have been updated at different times may be perceived as more reliable or more risky than the other. It can be considered that this may reduce the patient’s compliance with treatment. Whether the variability between PILs containing the same active substance will make a difference in the continuation/discontinuation of the use of the drug by medical illiterate patients should be tested with standardized tests such as readability tests and examined with detailed studies.
It is expected that the information in the SmPCs/PILs of generic drugs will be similar to the originals and consistent in all respects. (20-22). However, similarity or consistency in SmPCs/PILs of drugs may be affected by technical situations such as differences in translations from different languages in the transfer of information of the original preparation to its corresponding documents, or the inability to apply new data/developments simultaneously to the documents of all preparations belonging to the same drug. In our study, when the original and generic preparations of the active substances are compared with each other in terms of expression differences, it can be considered as striking that all but one of the active substances evaluated (aprepitant) have a major difference in their SmPC and/or PIL under at least one heading, and when viewed in detail, a major difference is found in approximately one in every 11 SmPCs and approximately one in every 6 PILs. The fact that major differences are only seen in ondansetron PILs, especially for the statements about pregnancy, seems relatively positive. While there is no major difference in pregnancy-related expressions when comparing original and generic preparations in SmPCs, the fact that there is a major difference in approximately 10% of lactation-related expressions can be associated with the inability to produce generally accepted information due to literature limitations in this field. As a matter of fact, it has been reported that there are no studies on the use of trimethobenzamide, ondansetron, granisetron and palonosetron in lactation, which are the active substances with a major difference in lactation information between the original and generic preparations (23).
According to the current guidelines of the The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), metoclopramide is at the advanced stages of the nausea and vomiting treatment algorithm during pregnancy (24). When symptoms persisted following the first pharmacological treatment, it was reported that metoclopramide was one of the drugs that could be considered for auxiliary treatment of nausea and vomiting in pregnant women and did not cause an increase in the risk of teratogenicity (24,25). Widespread use of the drug among pregnant women has been reported up to 86% (26). In our study, stating that the drug is contraindicated during pregnancy in the SmPCs of two of every five metoclopramide preparations is remarkable in terms of showing that the SmPCs can fall behind the current literature in this regard. On the other hand, the fact that pregnancy is among the contraindications in the SmPCs of nearly half of metoclopramide preparations while the pregnancy category of the drug is “B”, and all of the tropisetron preparations in category “C” suggests that there are inconsistencies among the mentioned reference sources. In addition, lactation, near half of the metoclodraid preparations, was under the heading “contraindications”. Although there have been studies that report that metoclopramidine may cause mild gastrointestinal adverse effects in infants and postpartum depression in mothers, the drug is classified as “compatible with lactation” (23,27,28). Accordingly, it can be said that the preparations that accept the lactation period as contraindications diverge with both other preparations and existing literature information. On the other hand, metoclopramide can be used by some mothers to enhance milk off-label (29). Conflicting results on milk-enhancing effect were reported in studies examining the use of the drug for this purpose (29,30). Moreover, it is reported that the recommended maximum doses and durations can be exceeded in order to achieve this desired effect (31). Therefore, taking into account the risks of abuse, it can be stated that the information about the use of the drug for limited indications such as nausea and vomiting, for the shortest possible time and at the lowest dose, and the information about the risks that may arise if the restrictions are not followed during use should be added to the content of the metoclopramide SmPCs.
In two of the three preparations of dimenhydrinate active substance, lactation was among the contraindications of the drug. Despite the fact that dimenhydrinate can reduce milk production in high doses and prolonged use, and can lead to symptoms such as irritability and drowsiness in infant, it has been reported that low doses and short-term use are not expected to cause such adverse effects and that it is appropriate to use the drug during lactation in the light of long-term clinical experience (32-34). Although the use of the drug for limited doses and durations seems safe in the light of this data, the classification of lactation period as contraindicated in most preparations indicates that these SmPCs/PILs are incompatible with the updated literature and should be reviewed.
The SmPCs/PILs of two preparations, including the original, of the active substance of domperidone, of which a total of seven preparations were evaluated in the study, contained statements such as “discontinuation of one of the drugs or lactation due to adverse effects that may develop in the baby”, and the documents of the other two preparations “the drug is not recommended during the lactation period”. Inconsistencies between preparations and inconsistencies with current literature information in other active substances were also in question for domperidone. Domperidone can also be used off-label to increase breast milk during lactation (30). Considering the abundance of the studies related to its use in this field in the literature, the importance of including more standard and compatible expressions about the use of the drug in lactation in the SmPCs/PILs can be better understood (28,35-38).
It is understood that the statement in the original PILs of ondansetron that “the drug is not recommended for use in pregnancy” is not found in more than one-third of the generic PILs. Contrary to the statement in the original PIL, ondansetron is shown among the alternative agents that can be used in resistant nausea and vomiting during pregnancy in the ACOG guideline (24). The use of ondansetron, which has the highest number of preparations among the active substances included in the study, during pregnancy has become widespread in recent years. For example, it was reported in the USA in 2014 that women who were prescribed ondansetron during pregnancy accounted for about a quarter of all pregnant women (39). However, despite its frequent use, important results that may contradict each other have been reported from recent studies on fetal safety data of the drug. (40-42). Accordingly, in 2019, EMA stated that the drug should not be used in the period in question due to the conflicting results regarding the cardiac malformations that may develop in the fetus due to ondansetron and the possible increased risk of orofacial malformation in the first trimester (43). However, the EMA’s sharp approach was not accepted by the European Network of Teratology Information Services (ENTIS) (44). Unlike the EMA, the British Medicines and Healthcare products Regulatory Agency recommended that the benefit/risk calculation be made before the use of ondansetron by women in the first trimester of pregnancy (45). The contradictory results reported in the literature may have paved the way for the incompatibility between the preparations of ondansetron compared to the other drugs with original-generic preparation differences in our study. Moreover, the fact that there is still no consensus among international health authorities on the fetal safety status of the drug may make it difficult to include clear recommendations on the use of the drug in SmPCs/PILs. However, it is clear that attempts to standardize these documents are needed to ensure more rational use of the drug by physicians and patients.
Study Limitations
In our study, the current market availability of the preparations whose SmPCs/PILs were examined were not taken into consideration, and the most up-to-date documents in TMMDA were evaluated within the data collection process of these products within the scope of the research. SmPCs/PILs information on preparations that are not available in the market may contain some differences compared to preparations available in the market. The fact that this situation could not be evaluated in detail within the scope of the study can be accepted as a limitation. However, the fact that all preparations registered in TMMDA have been examined, has enabled a broader data to be presented regarding the differences detected in SmPCs/PILs. Other limitations of the study are that the differences between the generic preparations of the same drug were not elaborated and the combined preparations were not examined. In addition, since it is not known whether the differences determined in PILs make a difference in the patient’s perception of the use of the drug, the relevant inferences should be interpreted in this context and verified with studies including reading tests.
Conclusion
It is noteworthy that none of the nausea and vomiting drugs used in special populations such as pregnant women and lactation mothers have indications of these periods in their SmPCs or PILs. The fact that different expressions are encountered in the information that should be included in these documents may be associated with the absence of these indications. Although the differences between the original and generic preparations of drugs are mostly evaluated as minor, the detection of a major difference in at least one of the titles examined in the SmPCs or PILs of all preparations except aprepitant points out the necessity of standardization by reflecting the changes in the current literature to these documents at frequent intervals. However, the differences determined in PILs may cause confusion in terms of interlocutors, especially patients. The impression of this situation on the patients needs to be evaluated with more comprehensive reading tests. It is thought that the determinations made in this study will contribute to the elimination of obstacles on the way that SmPCs/PILs contain up-to-date information, are more guiding and user friendly, from the perspective of pregnancy and lactation.
