Hematological Parameters and Leukocyte Formulas in Predicting Celiac Disease in Children with Iron Deficiency Anemia

Zeynep Canan Özdemir; Yeter Düzenli Kar; Polat Cengiz Bektaş; Makbule Eren; Muzaffer Bilgin; Özcan Bör

doi:10.4274/jarem.galenos.2021.46338

ABSTRACT

Conclusion:

Our study showed that hematological parameters and leukocyte formulas are not useful in predicting CD in children with IDA.

Results:

There was no difference between the patient and control groups in terms of age and gender distribution (p>0.05). Hb, MCV, MCH, MCHC values of CD+IDA and IDA groups were lower than the values of the control group (p<0.001, for all), RDW, RLR, PLR values, and platelet count were higher than the values of the control group (p<0.001 and p<0.001; p<0.05 and p<0.01; p<0.05 and p<0.05; p<0.001 and p<0.05, respectively). Leukocyte, neutrophil, lymphocyte, erythrocyte counts, MPV, PDW, NLR were found to be similar in the patient and control groups (p>0.05 for all). There was no difference between the patient groups in terms of NLR, PLR, and RLR (p>0.05 for all).

Methods:

Forty-six children with CD and IDA, 46 children with nutritional IDA and 46 healthy children as a control group were included in the study. The patient files were examined retrospectively. The blood count parameters [Hemoglobin (Hb), mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), red cell distribution width (RDW), mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW), erythrocyte, leukocyte, neutrophil, lymphocyte, platelet count] of the patients before starting iron therapy were recorded. Leukocyte formulas [neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), RDW/lymphocyte ratio (RLR)] were calculated.

Objective:

Celiac disease (CD) is a systemic inflammatory disease associated with a number of hematological findings. The most common symptom other than the intestinal system is iron deficiency anemia (IDA). It is difficult to distinguish IDA that occurs in CD from nutritional IDA. In this study, the use of hematological parameters and leukocyte formulas, which are reported to be of diagnostic importance in inflammatory diseases, as a screening test in predicting CD in children with IDA was investigated.

Keywords:

Child, celiac disease, iron deficiency anemia, hematological parameters, leukocyte formulas

INTRODUCTION

Celiac disease (CD) is an autoimmune disease of the small intestines triggered by a protein called gluten, found in dietary wheat, barley and rye in genetically susceptible individuals. It is an irreversible but treatable multifactorial disease (1). It is a common disease worldwide and its prevalence varies between 0.3-3% (1). In pathogenesis; the conversion of glutamine-forming gliadin proteins to deamide peptides by the tissue transglutaminase enzyme in the intestinal submucosa plays a role in presenting these peptides, which are resistant to proteolysis, to CD4+ T-cells, which trigger an inflammatory reaction by binding to HLA-DQ2 and/or DQ8 molecules on the surface of antigen presenting cells in the lamina propria (2). Activation of these cells causes epithelial cell destruction and villous atrophy, probably mediated by non-gluten-specific intraepithelial cytotoxic T-lymphocytes (3). Villous atrophy reduces the functional capacity of the intestine, resulting in malabsorption (4).

Iron deficiency anemia (IDA) is a well-known clinical form of CD. Evaluating patients with IDA without gastrointestinal symptoms as nutritional iron deficiency and trying to treat them with different iron preparations many times causes the diagnosis of celiac to be missed or delayed. Delay in diagnosis leads to increased treatment costs and causes patients to apply to the hospital unnecessarily many times. Red cell distribution width (RDW), neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), platelet/lymphocyte ratio (PLR), RDW/lymphocyte ratio (RLR) were used as laboratory tests to help evaluate the diagnosis of CD, adherence to a gluten-free diet, and the severity of histopathological findings (5-8). Screening suspected celiac patients with the use of these frequently used laboratory indices and biomarkers before proceeding to the diagnostic steps in children with IDA may be an advantage.

In this study, the usability of hematological parameters, NLR, PLR and RLR formulas as a screening test in predicting CD in children with IDA was investigated.

GİRİŞ

Çölyak hastalığı (ÇH), genetik olarak yatkın kişilerde diyet ile alınan buğday, arpa ve çavdarda bulunan gluten adlı proteinin tetiklediği, ince bağırsakların otoimmün hastalığıdır. Geri dönüşümsüz fakat tedavi edilebilir multifaktöriyel bir hastalıktır (1). Dünya çapında yaygın olarak görülen bir hastalıktır ve prevalansı 0,3-3% arasında değişmektedir (1). Patogenezde; glutamini oluşturan gliadin proteinlerinin, barsak submukozasında bulunan doku transglutaminaz enzimi tarafından deamide peptidlere dönüştürülmesi, proteolize dirençli olan bu peptidlerin lamina propriyadaki antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki HLA-DQ2 ve/veya DQ8 moleküllerine bağlanarak enflamatuvar bir reaksiyonu tetikleyen CD4+ T-hücrelerine sunulması rol oynamaktadır (2). Bu hücrelerin aktivasyonu muhtemelen glutene özgü olmayan intraepitelyal sitotoksik T-lenfositlerin aracılık ettiği epitel hücre yıkımına ve villöz atrofiye, neden olur (3). Villöz atrofi barsağın fonksiyonel kapasitesini azaltır, bunun sonucunda malabsorbsiyon meydana gelir (4).

Demir eksikliği anemisi (DEA) ÇH’nin iyi bilinen bir klinik şeklidir. Gastrointestinal semptomu olmayan DEA’lı olguların nutrisyonel demir eksikliği olarak değerlendirilmesi ve birçok defa farklı demir preparatları ile tedavi edilmeye çalışılması çölyak tanısının atlanmasına ya da gecikmesine neden olmaktadır. Tanıdaki gecikme tedavi maliyetlerinin artmasına ve hastaların birçok defa gereksiz yere hastaneye başvurmalarına neden olur. Eritrosit dağılım genişliği (RDW), nötrofil/lenfosit oranı (NLO), platelet/lenfosit oranı (PLO), RDW/lenfosit oranı (RLO) ÇH’nin tanısını, hastaların glutensiz diyete uyumunu ve histopatolojik bulguların ağırlığını değerlendirmeye yardımcı laboratuvar tetkiki olarak kullanılmıştır (5-8). DEA olan çocuklarda tanı basamaklarına geçilmeden önce sık olarak kullanılan bu laboratuvar indeksleri ve biyobelirteçlerinin kullanımı ile şüpheli çölyak hastalarının taranması bir avantaj oluşturabilir.

Bu çalışmada, DEA’sı olan çocuklarda ÇH’yi öngörmede bir tarama testi olarak hematolojik parametreler, NLO, PLO ve RLO formüllerinin kullanılabilirliği araştırılmıştır.

METHODS

In this single-centered, cross-sectional, retrospective study, 57 children (IDA+CD group) who were followed up in the pediatric hematology and oncology outpatient clinic with IDA unresponsive to iron treatment and diagnosed with celiac by the pediatric gastroenterology department, 46 children diagnosed with nutritional IDA (IDA group) and 46 healthy children (control group) were included in this study. The diagnosis of CD was made by clinical, serological, histopathological and genetic correlations.

The file records of all children included in the study were reviewed retrospectively. Hemoglobin (Hb) at diagnosis, mean corpuscular volume (MCV), mean corpuscular hemoglobin (MCH), mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC), RDW, mean platelet volume (MPV), platelet distribution width (PDW), erythrocyte, leukocyte, neutrophil, lymphocyte, platelet count, ferritin level, transferrin saturation were recorded. Leukocyte formulas (NLR, PLR, RLR) were calculated. Laboratory parameters of the three groups were compared.

Anemia is defined as a Hb level below 11 g/dL at the age of 6 months-5 years, 11.5 g/dL at the age of 5-11 years, and below 12 g/dL at the age of 12-18 years (9); iron deficiency was defined as a transferrin saturation of <16% and a ferritin level of <12 µg/L for children under the age of five, and <15 µg/L for children over the age of five (10). The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and approval was obtained from the Eskişehir Osmangazi University Non-Invasive Clinical Research Ethics Committee on 06.11.2018 (decision no: 26).

Exclusion Criteria

In the CD and IDA group, a total of 11 patients, including 6 patients who had received iron therapy in the last three months before admission, and 5 patients with acute inflammation at the time of admission, were excluded from the study.

Laboratory Analyzes

All blood samples were collected after 8 hours of fasting. Complete blood count was performed freshly on an automated blood count analyzer (Beckman Coulter LH750, Kraemer Blud. Brea, CA, US). Blood samples taken into flat tubes for biochemical analysis were centrifuged at 1,500 g for 10 minutes, then their serum was separated and studied within the same day. Serum iron level was analyzed by photometric method (Cobas c502, Roche Diagnostics, Germany), ferritin level was analyzed by electrochemiluminescent method (Cobas E-602, Roche Diagnostics, Germany). Transferrin saturation was calculated with the formula serum ironx100/total iron binding capacity.

Statistical Analysis

SPSS 21 (IBM SPSS Corp.; Armonk, NY, USA) package program was used for statistical analysis of the data. Categorical data were expressed as frequency (n) and percentage (%). Shapiro-Wilk test was used to evaluate the normality distributions of the data. In the comparisons between groups, descriptive statistics were given as mean ± standard deviation for data showing conformity with normal distribution, and median (25-75%) for non-conforming data. One-Way ANOVA test was used for data conforming to normal distribution, and Kruskal-Wallis H test was used for variables not conforming to normal distribution. P<0.05 was considered statistically significant.

YÖNTEMLER

Tek merkezli, kesitsel, retrospektif özellikte olan bu çalışmaya Mart 2010 ile Nisan 2018 tarihleri arasında çocuk hematoloji ve onkoloji polikliniğinde demir tedavisine yanıtsız DEA olarak takip edilen ve çocuk gastroenteroloji bilim dalı tarafından çölyak tanısı konulan 57 çocuk (DEA+ÇH grubu), nutrisyonel DEA tanısı konulan 46 çocuk (DEA grubu) ve 46 sağlıklı çocuk (kontrol grubu) alındı. Çölyak tanısı klinik, serolojik, histopatolojik ve genetik korelasyon ile konuldu.

Çalışmaya alınan tüm çocukların dosya kayıtları geriye dönük olarak incelendi. Tanı anındaki hemoglobin (Hb), ortalama korpüsküler hacim (MCV), ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH), ortalama korpüsküler hemoglobin konsantrasyonu (MCHC), RDW, ortalama platelet hacmi (MPV), platelet dağılım genişliği (PDW), eritrosit, lökosit, nötrofil, lenfosit, platelet sayısı, ferritin düzeyi, transferrin satürasyonu kayıt edildi. Lökosit formülleri (NLO, PLO, RLO) hesaplandı. Üç grubun laboratuvar parametreleri karşılaştırıldı.

Hb düzeyinin 6 ay-5 yaşta 11 g/dL’nin, 5-11 yaşta 11,5 g/dL, 12-18 yaşta 12 g/dL’nin altında olması anemi (9), transferin satürasyonunun <%16 ve ferritin düzeyini beş yaşın altındaki çocuklar için <12 µg/L, beş yaşın üzerindeki çocuklar için <15 µg/L olması demir eksikliği olarak kabul edildi (10). Çalışma Helsinki Deklarasyonu İlkeleri’ne uygun olarak yapıldı ve 06.11.2018 tarihinde Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Girişimsel Olmayan Klinik Araştırmalar Etik Kurulu’ndan onay alındı (karar no: 26).

Dışlama Kriterleri

ÇH ve DEA grubunda başvurudan önceki son üç ayda demir tedavisi almış olan 6 hasta, başvuru anında akut enflamasyonu olan 5 hasta olmak üzere toplamda 11 hasta çalışmadan çıkarıldı.

Laboratuvar Analizleri

Tüm kan örnekleri 8 saatlik açlık sonrası toplandı. Tam kan sayımı taze olarak otomatik kan sayımı analizöründe (Beckman Coulter LH750, Kraemer Blud. Brea, CA, US) çalışıldı. Biyokimyasal analiz için düz tüpe alınan kan örnekleri 1.500 g’de 10 dakika santrifüj edildikten sonra serumları ayrıldı ve aynı gün içerisinde çalışıldı. Serum demir düzeyi fotometrik metot ile (Cobas c502, Roche Diagnostics, Germany), ferritin düzeyi elektrokemilüminesan metot ile (Cobas E-602, Roche Diagnostics, Germany) analiz edildi. Transferrin satürasyonu, serum demiri×100/total demir bağlama kapasitesi formülü ile hesaplandı.

İstatistiksel Analiz

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 21 (IBM SPSS Corp.; Armonk, NY, USA) paket programı kullanıldı. Kategorik veriler sıklık (n) ve yüzde (%) olarak ifade edildi. Verilerin normallik dağılımlarını değerlendirmek için Shapiro-Wilk testi kullanıldı. Gruplar arası karşılaştırmalarda tanımlayıcı istatistikler normal dağılıma uygunluk gösteren veriler için ortalama ± standart sapma, uygunluk göstermeyenler için ortanca (%25-75) olarak verildi. Normal dağılıma uygunluk gösteren veriler için Tek-Yönlü ANOVA testi, normal dağılıma uygunluk göstermeyen değişkenler için Kruskal-Wallis H testi kullanıldı. P<0,05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

RESULTS

A total of 138 children were included in the study. The patient group consisted of 92 (CD+IDA group: 46, IDA group: 46) and the control group consisted of 46 children. Number of girls/boys in CD+DA group, IDA group, and control group were 25/21, 30/16, 24/22; median ages were 7 (3.7-10), 5.5 (2.8-13.2), 6 (4.8-10.2) years, respectively. There was no difference in age and gender distribution between the three groups (p>0.05 for all). There was no difference between the three groups in terms of erythrocyte, leukocyte, neutrophil, lymphocyte count, MPV, PDW, NLR values (p>0.05, for all). Hb, MCV, MCH, MCHC values of CD+IDA group are lower than control group (p<0.001, for all); RDW, PLR, RLR values and platelet count were higher than control group (p<0.001, p<0.05, p<0.05, p<0.001, respectively). Hb, MCV, MCH values of the CD+IDA group were higher than the IDA group (p<0.05, p<0.001, p<0.001, respectively) and lower than the control group (p<0.001, for all). There was no difference between CD+IDA and IDA group in terms of NLR, PLR, and RLR (p>0.05, for all). Transferrin saturation of CD+IDA group was higher than that of IDA group (p<0.001) and ferritin level was similar (p>0.05). The characteristics and laboratory parameters of the study groups are shown in Table 1.

DISCUSSION

IDA is the most common sign of CD other than the intestinal system at the time of diagnosis (11,12). It has been found that the frequency of IDA is between 6-82% (13-17) and anemia is associated with greater disease severity and slower histological recovery in response to a gluten-free diet (18-20). For this reason, it is important to diagnose CD and start treatment in a short time in patients with CD accompanied by IDA.

It is known that RDW is an early indicator of iron deficiency and altered erythropoiesis in celiac patients (5). In two studies conducted in large patient series, it was reported that elevated RDW is a sensitive marker for the diagnosis of celiac in patients with strong clinical suspicion (21,22). Our study showed that the RDW values of the CD+IDA group and the IDA group were similar, therefore, RDW could not be an indicator for the diagnosis of celiac in the presence of IDA.

The MPV is a marker of platelet function and activation and is affected by inflammation. The relationship between changes in MPV and celiac was first reported by O’Grady et al. (23). O’Grady et al. (23) and Purnak et al. (24) found that MPV in celiac patients was higher than the values in the control group, Demirezer Bolat et al. (25) reported that the MPV value was similar in the patient and control groups. In two studies, it has been reported that MPV is a useful biomarker to monitor adherence to the diet in the three-month period after starting a gluten-free diet (24,26). Demirezer Bolat et al. (25), on the other hand, reported that MPV is not useful either in the diagnosis of celiac or in monitoring adherence to diet (in a 1-year follow-up). In our study, we found that the MPV value in the CD+IDA group was similar to that of the IDA and control groups. Our results supported that MPV could not be used in the diagnosis of CD.

Apart from anemia in celiac patients, leukopenia, thrombocytopenia (27) and lymphopenia (5,28) are other hematological abnormalities reported. It has been reported that low lymphocyte counts are associated with celiac (5,28,29). Studies have shown that the diagnostic power of NLR and PLR indices for celiac is high (6,7), and the diagnostic power of RLR is better than NLR and PLR (5). Uslu ve ark. (8) have shown that the number of neutrophils in celiac patients compared to the control group at the time of diagnosis is high, the number of lymphocytes is low, NLR is high, the number of neutrophils and NLR values in patients who do not follow the diet after a year of gluten-free diet remain high, and the neutrophil number and NLR values in those who follow the diet are at the same level as the control group and they have also shown that NLR is useful for predicting patients who are not compliant with the gluten-free diet. It is thought that changes in the leukocyte formula in active CD may be related to lymphocytic infiltration in the gastrointestinal tract and inflammation and cytokines that play a role in the pathogenesis of the disease (7). In our study, we showed that there was no difference between the patient groups and the control group in terms of leukocyte, neutrophil and lymphocyte count NLR values, RLR and PLR values were higher than the control group, and there was no difference between the CD+IDA group and IDA group in terms of the same parameters. The reason for the difference in RLR and PLR values was probably that the RDW and platelet values of the patient groups were significantly higher than the control group. High RDW and platelet values were also a finding that could be explained by iron deficiency. Therefore, we thought that this difference was not specific to CD.

CD, similar to many other autoimmune diseases, includes innate and acquired immune responses (30). Both experimental and clinical studies emphasize the importance of iron’s effects on innate immunity (decreased bactericidal activity, respiratory burst in neutrophils) and cellular immunity (decreased lymphocyte proliferation and delayed hypersensitivity responses) (31,32). Iron has important effects on the immune system due to its growth and differentiation stimulating properties, especially in lymphocytes (33). Iron is also important for monocyte/macrophage differentiation (34). Iron is also critical for enzymes involved in deoxyribonucleic acid synthesis and is an essential element for the proliferative phase of lymphocyte activation, and this phase can be weakened when iron is deficient (35). This may result in altered expression of cell surface markers and decreased T-cell proliferation (36). The fact that we did not find any change in hematological indices such as NLR and PLR in many inflammatory diseases in the CD+IDA group can be explained by the fact that iron deficiency affects the immune response and the response of the developing immune system to inflammatory events is different in children.

Study Limitations

The small number of patients and the retrospective nature of the study.

TARTIŞMA

ÇH’nin tanı anında intestinal sistem dışından en sık görülen belirtisi DEA’dır (11,12). DEA sıklığının %6-82 arasında olduğu (13-17) ve aneminin daha fazla hastalık şiddeti ve glutensiz diyete cevap olarak daha yavaş histolojik iyileşme ile ilişkili olduğu bulunmuştur (18-20). Bu nedenle DEA’nın eşlik ettiği çölyak hastalarında kısa sürede çölyak tanısının konması ve tedaviye başlanması önemlidir.

RDW’nin çölyak hastalarında demir eksikliğinin ve değişen eritropoezin erken bir göstergesi olduğu bilinmektedir (5). Geniş hasta serilerinde yapılan iki çalışmada, güçlü bir klinik şüphe bulunan hastalarda yükselmiş RDW’nin çölyak tanısı için duyarlı bir belirteç olduğu bildirilmiştir (21,22). Çalışmamız, ÇH+DEA grubu ile DEA grubunun RDW değerinin benzer olduğunu bu nedenle DEA olduğunda RDW’nin çölyak tanısı için bir gösterge olamayacağını göstermiştir.

Ortalama trombosit hacmi, trombosit fonksiyonunun ve aktivasyonunun bir belirtecidir ve enflamasyondan etkilenir. MPV’deki değişiklikler ile çölyak arasındaki ilişki ilk defa O’Grady ve ark. (23) tarafından bildirilmiştir. O’Grady ve ark. (23) ile Purnak ve ark. (24) çölyak hastalarında MPV’nin kontrol grubunun değerlerinden yüksek olduğunu, Demirezer Bolat ve ark. (25) ise MPV değerinin hasta ve kontrol grubunda benzer olduğunu bildirmişlerdir. Yapılan iki çalışmada MPV’nin glutensiz diyet başlandıktan sonraki üç aylık dönemde diyete uyumunu takip etmede kullanışlı bir biyobelirteç olduğu bildirilmiştir (24,26). Demirezer Bolat ve ark. (25) ise ne çölyak tanısında ne de diyete uyumu takip etmede (1 yıllık izlemde) MPV’nin kullanışlı olmadığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda ÇH+DEA grubunda MPV değerinin DEA ve kontrol grubu ile benzer bulduk. Sonuçlarımız çölyak tanısında MPV’nin kullanılamayacağını desteklemekte idi.

Çölyak hastalarında aneminin dışında lökopeni, trombositopeni (27) ve lenfopeni (5,28) rapor edilen diğer hematolojik anormalliklerdir. Düşük lenfosit sayılarının çölyak ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (5,28,29). Yapılan çalışmalarda NLO, PLO indekslerinin çölyak için tanısal gücünün yüksek olduğu (6,7), RLO’nun tanısal gücünün NLO ve PLO’ya göre daha iyi olduğu gösterilmiştir (5). Uslu ve ark. (8) çölyak hastalarında tanı anında kontrol grubuna göre nötrofil sayısını yüksek, lenfosit sayısının düşük, NLO’nun yüksek olduğunu, bir yıllık glutensiz diyet sonrasında diyete uymayan hastaların nötrofil sayılarının ve NLO değerinin yüksek kalmaya devam ettiği ve diyete uyanlarda nötrofil sayı ve NLO değerinin kontrol grup ile aynı seviyeye geldiğini göstermiş ve glutensiz diyete uyumlu olmayan hastaları öngörmek için de NLO’nun kullanışlı olduğunu göstermişlerdir. Aktif ÇH’de lökosit formülündeki değişikliklerin, gastrointestinal sistemdeki lenfositik infiltrasyon ve hastalığın patogenezinde rol oynayan enflamasyon ve sitokinlerle ilişkili olabileceği düşünülmektedir (7). Çalışmamızda, hasta grupları ile kontrol grubu arasında lökosit, nötrofil, lenfosit sayısı NLO değerleri açısından farklılık olmadığını, RLO ve PLO değerlerinin kontrol grubundan yüksek olduğunu, aynı parametreler açısından ÇH+DEA grubu ve DEA grubu arasında farklılık olmadığını gösterdik. RLO ve PLO değerlerindeki farklılığın nedeni muhtemelen hasta gruplarının kontrol grubuna göre RDW ve platelet değerlerinin anlamlı şekilde yüksek olması idi. RDW ve platelet değerlerinin yüksek olması da demir eksikliği ile açıklanabilecek bir bulgu idi. Bu nedenle bu farklılığın ÇH’ye özgü bir değişiklik olmadığını düşündük.

ÇH, diğer birçok otoimmün hastalığa benzer şekilde doğuştan gelen ve sonradan kazanılmış immün tepkileri içerir (30). Hem deneysel hem de klinik çalışmalarda demirin doğuştan gelen bağışıklığın (azalmış bakterisidal aktivite, nötrofillerde respiratuvar patlama), hücresel bağışıklığın (azalmış lenfosit proliferasyonu ve gecikmiş aşırı duyarlılık yanıtları) üzerindeki etkilerinin önemini vurgulamaktadır (31,32). Demirin özellikle lenfositlerde büyümeyi ve farklılaşmayı uyarıcı özelliklerinden dolayı immün sistem üzerinde önemli etkileri vardır (33). Ayrıca monosit/makrofaj farklılaşması için de demir önemlidir (34). Demir, deoksiribonükleik asit sentezinde yer alan enzimler için de kritik öneme sahiptir ve lenfosit aktivasyonunun proliferatif fazı için demir gerekli bir elementtir ve demir eksikliği olduğunda bu aşama zayıflayabilir (35). Bu da hücre yüzey belirleyicilerinin ekspresyonunun değişmesi ve T-hücre proliferasyonunun azalması ile sonuçlanabilir (36). ÇH+DEA grubunda birçok enflamatuvar hastalıkta değişen NLO ve PLO gibi hematolojik indekslerde değişiklik bulmamış olmamız demir eksikliğinin immün yanıtı etkilemesi ve çocuklarda gelişmekte olan bağışıklık sisteminin enflamatuvar olaylara verdiği yanıtın farklı olması ile açıklanabilir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Hasta sayısının az olması ve çalışmanın retrospektif özellikte olması idi.

CONCLUSION

It was determined that the inflammatory response was different in children with CD accompanied by IDA, and that the NLR, RLR and PLR formulas did not have diagnostic power for the diagnosis of CD. There is a need for studies showing how humoral and cellular immunity are affected when these two conditions are combined, which cause changes in the immune system.

Ethics Committee Approval: The study was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki and approval was obtained from the Eskişehir Osmangazi University Non-Invasive Clinical Research Ethics Committee on 06.11.2018 (decision no: 26).

Informed Consent: Retrospective study.

Peer-review: Externally and internally peer-reviewed.

Author Contributions: Concept - Z.C.Ö.; Design - Z.C.Ö.; Data Collection and/or Processing - Y.D.K., P.C.B.; Analysis and/or Interpretation - M.E., M.B., Ö.B.; Literature Search - Z.C.Ö., M.E., Ö.B.; Writing - Z.C.Ö.

Conflict of Interest: The authors have no conflict of interest to declare.

Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.

References

Guandalini S. The approach to Celiac Disease in children. Int J Pediatr Adolesc Med 2017; 43: 124-7.

Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Integration of genetic and immunological insights into a model of celiac disease pathogenesis. Annu Rev Immunol 2011; 29: 493-525.

Setty M, Discepolo V, Abadie V, Kamhawi S, Mayassi T, Kent A, et al. Distinct and synergistic contributions of epithelial stress and adaptive immunity to functions of intraepithelial killer cells and active celiac disease. Gastroenterology 2015; 149: 681-91.e10.

Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 200; 357: 1731-43.

Balaban DV, Popp A, Beata A, Vasilescu F, Jinga M. Diagnostic accuracy of red blood cell distribution width-to-lymphocyte ratio for celiac disease. Rev Română de Medicină de Lab 2018; 26; 45-50. (Romanian)

Sarikaya M, Dogan Z, Ergul B, Filik L. Neutrophil- to-lymphocyte ratio as a sensitive marker in diagnosis of celiac disease. Ann Gastroenterol 2014; 27: 431-2.

Sarikaya M, Dogan Z, Ergul B, Filik L. Platelet-to-lymphocyte ratio for early diagnosis of celiac disease. Indian J Gastroenterol 2015; 34: 182-3.

Uslu AU, Korkmaz S, Yonem O, Aydın B, Uncu T, Sekerci A, et al. Is there a link between neutrophil-lymphocyte ratio and patient compliance with gluten free diet in celiac disease? Gulhane Med J 2016; 58: 353-6.

WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Geneva: World Health Organization; 2011. Available from: http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf

WHO, UNU, UNICEF. Iron deficiency anaemia: assessment, prevention and control, a guide for programme managers. Geneva, World Health Organization; 2001. Available from: https://www.who.int/nutrition/publications/en/ida_assessment_prevention_control.pdf

Sansotta N, Amirikian K, Guandalini S, Jericho H. Celiac disease symptom resolution:effectiveness of the gluten-free diet. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2018; 66; 48-52.

Ferrara M, Coppola L, Coppola A, Capozzi L. Iron deficiency in childhood and adolescence: retrospective review. Hematology 2006; 11; 183-6.

Berry N, Basha J, Varma N, Prasad KK, Vaiphei K, Dhaka N, et al. Anemia in celiac disease is multifactorial in etiology: A prospective study from India. JGH Open 2018; 2: 196-200.

Haapalahti M, Kulmala P, Karttunen TJ, Paajanen L, Laurila K, Mäki M, et al. Nutritional status in adolescents and young adults with screen-detected celiac disease. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2005; 40: 566-70.

Kuloglu Z, Kirsaclioglu CT, Kansu A, Ensari A, Girgin N. Celiac disease: presentation of 109 children. Yonsei Med J 2009; 50: 617-23.

Wessels MM, van Veen II, Vriezinga SL, Putter H, Rings EH, Mearin ML. Complementary serologic investigations in children with celiac disease is unnecessary during follow-up. J Pediatrics 2016; 169: 55-60.

Deora V, Aylward N, Sokoro A, El-Matary W. Serum Vitamins and Minerals at Diagnosis and Follow-up in Children with Celiac Disease. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2017; 65; 185-9.

Saukkonen J, Kaukinen K, Koivisto AM, Mäki M, Laurila K, Sievänen H, et al. Clinical characteristics and the dietary response in celiac disease patients presenting with or without anemia. J Clin Gastroenterol 2017; 51: 412-6.

Rajalahti T, Repo M, Kivelä L, Huhtala H, Mäki M, Kaukinen K, et al. Anemia in Pediatric Celiac Disease: Association with Clinical and Histological Features and response to gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2017; 64: e1-6. doi: 10.1097/MPG.0000000000001221.

Singh P, Arora S, Makharia GK. Presence of anemia in patients with celiac disease suggests more severe disease. Indian J Gastroenterol 2014; 33: 161-4.

Brusco G, Stefani MD, Corazza GR. Increased red cell distribution width and coeliac disease. Digest Liver Dis 2000; 32: 128-30.

Sategna Guidetti CS, Scaglione N, Martini S. Red cell distribution width as a marker of celiac disease: a prospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 177-81.

O’Grady JG, Harding B, Stevens FM, Egan EL, McCarthy CF. Influence of splenectomy and the functional hyposplenism of coeliac disease on platelet count and volume. Scand J Haematol 1985; 34: 425-8.

Purnak T, Efe C, Yuksel O, Beyazit Y, Ozaslan E, Altiparmak E. Mean platelet volume could be a promising biomarker to monitor dietary compliance in celiac disease. Ups J Med Sci 2011; 116: 208-11.

Demirezer Bolat A, Köseoğlu H, Akın FE, Yürekli ÖT, Tahtacı M, Başaran M, et al. Can serum mean platelet volume be used as an inflammatory marker in patients with celiac disease? The Turkish Journal of Academic Gastroenterology 2018; 17: 62-5.

Ramachandran M, Agarwal A, Ravi M, Rajeshwari K, Lomash A, S. Mean platelet volume as short-term follow-up biomarker in children with celiac disease. Indian J Child Health 2017; 4: 515-7.

Fisgin T, Yarali N, Duru F, Usta B, Kara A. Hematologic manifestation of childhood celiac disease. Acta Haematol 2004; 111: 211-4.

Di Sabatino A, Bertrandi E, Casadei Maldini M, Pennese F, Proietti F, Corazza GR. Phenotyping of peripheral blood lymphocytes in adult coeliac disease. Immunology 1998; 95: 572-6.

Di Sabatino A, D’Alò S, Millimaggi D, Ciccocioppo R, Parroni R, Sciarra G, et al. Apoptosis and peripheral blood lymphocyte depletion in coeliac disease. Immunology 2001; 103: 435-40.

Stepniak D, Koning F. Celiac disease-sandwiched between innate and adaptive immunity. Hum Immunol 2006; 67: 460-8.

Beard JL. Iron biology in immune function, muscle metabolism and neuronal functioning. J Nutr 2001; 131: 568S-79S.

Ekiz C, Agaoglu L, Karakas Z, Gurel N, Yalcin I. The effect of iron deficiency anemia on the function of the immune system. Hematol J 2005; 5: 579-83.

Weiss G. Iron, infection and anemia a classical triad. Wein Klin Wochenschr 2000; 114: 357-67.

Collins HL. The role of iron in infections with intracellular bacteria. Immunol Lett 2003; 133: 336S-40S.

Brock JH, Mulero V. Cellular and molecular aspects of iron and immune function. Proc Nutr Soc 2000; 59: 537-40.

Kuvibidila SR, Porretta C. Iron deficiency and in vitro iron chelation reduce the expression of cluster of differentiation molecule CD28 but not CD3 receptors on murine thymocytes and spleen cells. Br J Nutr 2003; 90: 179-89.