ABSTRACT
Objective:
Ureteral stones are monitored for spontaneous passage in cases where there is no indication of interventional treatment. In this prospective study, we aimed to investigate the role of biochemical inflammation factors in predicting spontaneous passage.
Methods:
Our study was conducted in patients who presented with ureteral stones between August and November 2016, following ethics committee approval and patient consent. The inflammatory markers [white blood cell (WBC), C-reactive protein, sedimentation, mean platelet volume, neutrophil/lymphocyte ratio, procalcitonin in serum; WBC and bacteria in urine] were recorded in 54 patients with 5-10 mm single ureteral stones and no indication for interventional treatment, and a control group of 33 volunteers with the same socio-demographic conditions. Medical expulsive therapy was applied to the case group and followed for 4 weeks. At the end of the follow-up, the case group was divided into two groups as passage (+) and passage (-). The groups’ data were compared statistically.
Results:
Distal localization (70% vs 37.5%; p<0.05) was significantly higher in the passage (+) group than in the passage (-). Procalcitonin (207±145.1 pg/mL) was significantly higher (p<0.05) in the passage (-) group than in the passage (+) group (132.7±28.1 pg/mL). In the passage (-) group, the rate of leukocyturia (58.3% vs 20%; p<0.05) was higher than in the passage (+) group. A significant activity of procalcitonin value [0.805 (0.687-0.923) under the curve] was observed in the separation of patients with and without passages. A significant activity of procalcitonin 160 pg/mL cut-off value [0.788 (0.658-0.917) under the curve] was observed in the separation of patients with and without passages. Sensitivity was 86.7%, specificity was 70.8%, positive estimate was 78.8%, negative estimate was 81.0%.
Conclusion:
Spontaneous passage in ureteral stones can be estimated by looking at serum procalcitonin levels. The receiver operating characteristic curve showed that for serum procalcitonin, the cut-off value of 160 pg/mL may have significant effectiveness. In addition, leukocyturia is also one of the factors that negatively affect spontaneous passage.
INTRODUCTION
Urinary tract stone disease is the third most common urinary tract disease after urinary tract infection and benign prostatic hyperplasia. The lifetime rate of urinary tract stone disease is 13% for men and 7% for women. It most affects the population aged 30-60 years. The likelihood of recurrence increases over the years and reaches 50% within 5 years (1). In recent years, the spread of sedentary life and poor eating habits has increased the likelihood of urinary tract stone disease.
Urinary tract stones are most commonly detected in the kidney, while 20% are detected in ureteral localization (2). The most common cause of renal colic, one of the common problems in the emergency department, is ureteral stones with a ratio of 60-95% (3). Renal colic, characterized by nausea-vomiting that accompanies sudden flank pain and lower urinary tract symptoms that may accompany it, significantly affects the quality of life.
A significant portion of ureteral stones can fall spontaneously. Follow-up with medical treatment of newly diagnosed ureteral stones less than 10 mm is a recommended treatment alternative. In recent years, spontaneous passage anticipation and medical expulsive therapy (MET) have been added to the European Urological Association urolithiasis and the American Urological Association (AUA) ureteral stone guidelines. In these guidelines, MET is recommended as an initial treatment for ureteral stones smaller than 10 mm (4).
Treatment options in ureteral stones are 3 main groups: MET, ureteroscopy (URS) and shock wave lithotripsy (SWL). MET is a lower-cost active observation option that can save administered patients from interventional therapies (URS, SWL) and the complications that these interventions can create. In the MET protocol, patients are followed up to 4-6 weeks by administration of hydration, analgesic (non-steroidal anti-inflammatory drug) and alpha-blocker drugs (mostly tamsulosin). In case of acute renal failure, sepsis, progressive hydronephrosis and uncontrollable pain that develops despite treatment in follow-up of patients, or if spontaneous passage does not occur after 4-6 weeks, the interventional treatment stage is switched (4).
Spontaneous passage cannot be achieved in all patients given MET. The most important predictive parameters in this regard are the size of the stone (<5 mm, >5 mm) and its localization (proximal, mid, distal). According to AUA, 68% of <5 mm stones; 47% of >5 mm stones observed spontaneous passages (5). In recent years, studies have been published showing that biochemical inflammation factors can predict spontaneous passage (6-8). In this study, we aimed to present the role of biochemical inflammation factors [serum white blood cell (WBC), C-reactive protein (CRP), sedimentation, mean platelet volume (MPV), neutrophil/lymphocyte ratio (NLR), procalcitonin and urine WBC, bacteria] in predicting spontaneous passage in ureteral stones between 5-10 mm in size in line with statistical analysis.
GİRİŞ
Üriner sistem taş hastalığı idrar yolu enfeksiyonu ve benign prostat hiperplazisinin ardından 3. en sık karşılaşılan üriner sistem hastalığıdır. Üriner sistem taş hastalığı ile hayat boyu karşılaşma oranı erkekler için %13, kadınlar için ise %7’dir. En çok 30-60 yaşlarındaki popülasyonu etkilemektedir. Rekürrens ihtimali yıllar içerisinde artmakta ve 5 yıl içerisinde %50’ye ulaşmaktadır (1). Son yıllarda sedanter yaşamın ve kötü beslenme alışkanlıklarının yaygınlaşması üriner sistem taş hastalığının görülme ihtimalini artırmıştır.
Üriner sistem taşları en sık böbrekte saptanırken, %20’si üreter lokalizasyonunda saptanmaktadır (2). Acil serviste sık karşılaşılan problemlerden biri olan renal koliğin en sık sebebi, %60-95 oranla üreter taşlarıdır (3). Ani başlayan flank ağrıya eşlik eden bulantı-kusma ve beraberinde olabilecek alt üriner sistem semptomları ile karakterize olan renal kolik yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir.
Üreter taşlarının önemli bir kısmı spontan olarak düşebilir. Yeni tanı konulmuş 10 mm’den küçük üreter taşlarının medikal tedavi ile takip edilmesi önerilen bir tedavi alternatifidir. Avrupa Üroloji Derneği ürolitiazis ve Amerikan Üroloji Derneği (AUA) üreter taşı kılavuzlarına, son yıllarda spontan pasajın beklenilmesi ve medikal ekspulsif tedavi (MET) girmiştir. Bu kılavuzlarda 10 mm’den küçük üreter taşları için başlangıç tedavisi olarak MET önerilmektedir (4).
Üreter taşlarındaki tedavi seçenekleri MET, üreteroskopi (URS) ve şok dalga litotripsi (SWL) olacak şekilde 3 ana gruptur. MET, uygulanan hastalara girişimsel tedavilerden (URS, SWL) ve bu girişimlerin yaratabileceği komplikasyonlardan kurtarabilen, maliyeti daha düşük olan bir aktif gözlem seçeneğidir. MET protokolünde hastalar hidrasyon, analjezik (non-steroid anti-enflamatuvar ilaç) ve alfa-bloker ilaçlar (çoğunlukla tamsulosin) verilerek 4-6 haftaya kadar takip edilirler. Hastaların takibinde tedaviye rağmen gelişen akut renal yetmezlik, sepsis, ilerleyici hidronefroz ve kontrol altına alınamayan ağrı olması veya 4-6 hafta geçmesine rağmen spontan pasaj gerçekleşmemesi halinde girişimsel tedavi aşamasına geçilir (4).
MET verilen hastaların tamamında spontan pasaj elde edilememektedir. Bu husustaki en önemli prediktif parametreler taşın boyutu (<5 mm, >5 mm) ve lokalizasyonudur (proksimal, mid, distal). AUA’ya göre <5 mm taşlarda %68; >5 mm taşlarda %47 spontan pasaj gözlenmiştir (5). Son yıllarda biyokimyasal enflamasyon faktörlerinin spontan pasajı öngörebileceğini gösteren çalışmalar yayınlanmıştır (6-8). Biz bu çalışmamızda boyutu 5-10 mm arasındaki üreter taşlarında biyokimyasal enflamasyon faktörlerinin [serum beyaz kan hücresi (WBC), C-reactive protein (CRP), sedimentasyon, ortalama trombosit hacmi (MPV), nötrofil/lenfosit oranı (NLO), prokalsitonin ve idrar WBC, bakteri) spontan pasajı tahmin edebilmedeki rolünü istatistiksel analiz doğrultusunda sunmayı amaçladık.
METHODS
This prospective observational case-control study was conducted in patients who presented to our outpatient clinic between August 2016 and November 2016 and were diagnosed with ureteral stones, after ethics committee approval (decision no: 05/2016, date: 27.01.2021) and patient consent. The case group included 54 patients aged 20-60 years with an attack of renal colic and with a single ureteral stone of 5-10 mm in non-contrast computed tomography (CT) imaging.
Multiple stones, stone tract after SWL or URS, bilateral ureteral stones, solitary kidney, contralateral atrophic kidney, severe hydronephrosis, symptomatic urinary tract infection, signs of acute renal failure, congenital ureteral anomaly, history of ureteral stricture or reconstructive ureter surgery history, patients who were started on anti-inflammatory and/or antibiotic therapy for existing ureteral stones were not included. Exclusion criteria were active infectious disease, chronic inflammatory disease (ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, etc.), active neoplasia, cardiovascular disease, obesity, diabetes mellitus, thyroid disease or previous thyroid surgery, immunosuppression or immunosuppressive therapy.
In the control group, 33 healthy volunteers between the ages of 20-60, who had no history of stone disease, no chronic or active disease, whose socio-demographic characteristics were similar to the case group were included. Age, gender, body mass index (BMI), smoking habits, chronic diseases, drug allergies, history of stones (stone reduction, stone surgery or SWL treatment) were questioned and recorded during the first examination of the patients. The degree of pain was noted using the visual analog scale (VAS) score. A patient registration form containing patient socio-demographic information, laboratory results, procalcitonin results, imaging data and control records created during follow-up was completed for all cases. All forms were then registered using Microsoft® Excel®.
Case and control groups (n=87) were evaluated with complete blood stripping, CRP, sedimentation, serum procalcitonin, complete urinalysis and ICAB (urine culture antibiogram). WBC, NLR, MPV, red cell distribution width (RDW) values were noted in the complete blood count.
Leukocyturia and bacteriuria were recorded in the complete urinalysis. Presence and degree of hyphronephrosis of the case group were evaluated ultrasonographically. The serum obtained centrifuging the 5 mL blood sample taken during the first examination was kept until the day the procalcitonin kit will be used. It was stored -20 °C. Biovendor® (Czech Republic), Human Procalcitonin ELISA (RD191006200R) measurement kit was used for procalcitonin measurement. The serums studied by the Biotek Elx-800 microplate reader device were measured using the Biotek brand Gen5 software program. CT scans (n=54) taken at University of Health Sciences Turkey, Gaziosmanpaşa Training and Research Hospital were performed using Infiniti® software over the hospital Picture‐Archiving and Communication System; in the axial and coronal sections, 1.5 and 5 mm sections were measured and recorded by a single physician. The side of the stone (right/left), location (proximal, mid, distal), size (measurement of the longest segment), area (width x height) and degree of hydronephrosis were noted using a spiral CT of the entire abdomen without contrast, in which patients received a diagnosis of ureteral stones. In determining the localization of the stone, the section up to the upper border of the sacroiliac joint was determined as the proximal urethra, the section extending along the sacroiliac joint was determined as the mid urethra, and the section from the lower border of the sacroiliac joint to the bladder was determined as the distal urethra. When calculating the size of the stone, coronal and axial images in cross-sectional imaging were also used. Patients who did not have indications for interventional treatment received monitoring by starting MET. For MET, patients were prescribed one diclofenac sodium 75 mg/day (if necessary) and one tamsulosin 0.4 mg/day. In addition, an average daily fluid intake of 2-3 liters was recommended. Patients who were started on MET were called to outpatient controls every two weeks, except for emergencies. During the control of the outpatient clinic, it was questioned whether the patients had passed the stone or not, whether they applied to the emergency department due to renal colic during this treatment period, and their VAS score. In addition, the presence of progressive hydronephrosis was checked with ultrasonography (USG). Among those who stated that they could not pass the stone, the presence of the stone was confirmed by Doppler USG in the second and fourth weeks in those with opaque stones, and in the fourth week of non-opaque non-contrast abdominal CT. At the end of the study, those who could not drop the stone passage (-); those who dropped the stone were grouped as passage (+).
Statistical Analysis
Mean, standard deviation, median, lowest, highest, frequency and ratio values were used in the descriptive statistics of the data. The distribution of variables was measured by the Kolmogorov-Smirnov test. The Mann-Whitney U test was used in the analysis of quantitative independent data. Chi-square test was used in the analysis of qualitative independent data, Fisher’s Exact test was used when chi-square test conditions were not met. Effect level and cut-off values were investigated using the receiver operating characteristic curve. SPSS 22.0 program was used in the analyses and p<0.05 was considered statistically significant.
YÖNTEMLER
Bu prospektif gözlemsel olgu-kontrol çalışması etik kurulu onayı (karar no: 05/2016, tarih: 27.01.2021) ve hasta onamı alınması sonrasında Ağustos-Kasım 2016 arasında, üreter taşı nedeniyle başvuran hastalarda yapıldı. Ağustos 2016-Kasım 2016 tarihleri arasında polikliniğimize başvuran ve üreter taşı tespit edilen hastalarda yapıldı. Olgu grubuna 20-60 yaş arasında, renal kolik atağı ile başvuran ve kontrastsız bilgisayarlı tomografi (BT) görüntülemesinde 5-10 mm boyutunda tek üreter taşı olan 54 hasta dahil edildi.
Multipl taş, SWL veya URS sonrası taş yolu, bilateral üreter taşı, soliter böbrek, kontralateral atrofik böbrek, ileri derecede hidronefroz, semptomatik üriner sistem enfeksiyonu, akut renal yetmezlik bulguları, konjenital üreter anomalisi, üreter darlığı öyküsü veya rekonstrüktif üreter cerrahisi öyküsü olan, ayrıca mevcut üreter taşı için anti-enflamatuvar ve/veya antibiyotik tedavisi başlanmış olan hastalar dahil edilmedi. Aktif enfeksiyon hastalığı, kronik enflamatuvar hastalık (ülseratif kolit, romatoid artrit, ankilozan spondilit vb.), aktif neoplazi, kardiyovasküler hastalık, obezite, diabetes mellitus, tiroid hastalığı veya geçirilmiş tiroid cerrahisi, immünosüpresyon veya immünosüpresif tedavi alması dışlama kriterleri olarak belirlendi.
Kontrol grubuna ise yaşı 20-60 arası taş hastalığı öyküsü olmayan, kronik veya aktif herhangi bir hastalığı olmayan, sosyo-demografik özellikleri olgu grubuna benzer 33 sağlıklı gönüllü dahil edildi. Hastaların ilk muayenesinde yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (VKİ), sigara alışkanlığı, kronik hastalıkları, ilaç alerjisi, taş öyküsü (taş düşürme, taş cerrahisi veya SWL tedavisi) sorgulanıp kaydedildi. Ağrı derecesi vizüel analog skala (VAS) ölçeği kullanılarak not edildi. Tüm olgular için hasta sosyo-demografik bilgilerini, laboratuvar sonuçlarını, prokalsitonin sonuçlarını, görüntüleme verilerini ve takip süresince oluşturulan kontrol kayıtlarını içeren hasta kayıt formu dolduruldu. Daha sonra tüm formlar Microsoft® Excel® programı kullanılarak kayıt edildi.
Olgu ve kontrol grupları (n=87) tam kan sayımı, CRP, sedimentasyon, serum prokalsitonin, tam idrar tahlili ve İKAB (idrar kültürü antibiyogram) ile değerlendirildi. Tam kan sayımında enflamasyon faktörlerinden WBC, NLO, MPV, kırmızı küre dağılım genişliği (RDW) değerleri not edildi. Tam idrar tahlilinde lökositüri ve bakteriüri olup olmadığı kayıt edildi. Olgu grubunun ultrasonografik olarak hifronefroz varlığı ve derecesine bakıldı. İlk muayene sırasında alınan 5 mL kan örneği santrifüj edildikten sonra elde edilen serum, prokalsitonin kitinin çalışılacağı güne kadar -20 °C’de saklandı. Prokalsitonin ölçümü için Biovendor® (Çek Cumhuriyeti), Human Procalcitonin ELISA (RD191006200R) ölçüm kiti kullanıldı. Biotek Elx-800 mikroplate okuyucu cihazı tarafından çalışılan serumlar, Biotek marka Gen5 yazılım programı kullanılarak ölçümlendirildi. Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Gaziosmanpaşa Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesinde çekilen tomografiler (n=54) hastane Görüntü Arşivleme ve İletişim Sistemi üzerinden İnfiniti® yazılımı kullanılarak; aksiyel ve koronal kesitlerde 1,5 ve 5 mm’lik kesitler şeklinde tek hekim tarafından ölçümlendirilip kaydedildi. Hastaların üreter taşı tanısını aldıkları kontrastsız tüm batın spiral BT kullanılarak taşın tarafı (sağ/sol), yeri (proksimal, mid, distal), büyüklüğü (en uzun kesiminin ölçümü), alanı (en x boy) ve neden olduğu hidronefrozun derecesi not edildi. Taşın lokalizasyonu belirlenirken sakroiliak eklemin üst sınırına kadar olan bölüm proksimal üreter, sakroiliak eklem boyunca uzanan bölüm midüreter, sakroiliak eklem alt sınırından mesaneye kadar olan bölüm distal üreter olarak belirlendi. Taşın boyutu hesaplanırken, kesitsel görüntülemedeki koronal ve aksiyel imajlardan da faydalanıldı. Girişimsel tedavi endikasyonu olmayan hastalar MET başlanarak izleme alındı. MET için hastalara günde bir adet diklofenak sodyum 75 mg/gün (lüzum halinde), bir adet tamsulosin 0,4 mg/gün reçete edildi. Ayrıca günlük ortalama 2-3 litre sıvı alımı önerildi. MET başlanan hastalar, acil durumlar hariç iki haftalık periyodlarla poliklinik kontrollerine çağrıldı. Poliklinik kontrolünde hastaların taşı düşürüp düşürmediği, bu tedavi döneminde renal kolik nedeniyle acile başvurup vurmadığı ve VAS skoru sorgulandı. Ayrıca ultrasonografi (USG) ile ilerleyici hidronefrozun olup olmadığı kontrol edildi. Taşı düşüremediğini ifade edenlerden taşı opak olanların 2. ve 4. hafta Doppler USG ile, opak olmayanların ise 4. hafta kontrastsız tüm batın BT ile taşın varlığı teyit edildi. Çalışmanın sonunda taşı düşüremeyenler pasaj (-); taşı düşürenler ise pasaj (+) olarak gruplandırıldı.
İstatistiksel Analiz
Verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde ortalama, standart sapma, medyan, en düşük, en yüksek, frekans ve oran değerleri kullanılmıştır. Değişkenlerin dağılımı Kolmogorov-Smirnov test ile ölçüldü. Nicel bağımsız verilerin analizinde Mann-Whitney U test kullanıldı. Nitel bağımsız verilerin analizinde ki-kare test, ki-kare test koşulları sağlanmadığında Fisher’s Exact test kullanıldı. Etki düzey ve cut-off değerleri alıcı işletim karakteristik eğrisi ile araştırıldı. Analizlerde SPSS 22.0 programı kullanılmıştır. Analizde p<0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
RESULTS
At the end of the study, 30 patients (55.5%) were able to pass ureteral stones, it was found that 24 patients (45%) could not reduce it. During the follow-up period, none of the patients had findings that required interventional treatment such as fever, persistent and uncontrollable renal colic attacks, progressive hydronephrosis and renal failure. When the patients in the case and control groups were compared in terms of age, gender distribution, BMI value, smoking rate and stone surgery history, no significant difference was found. Considering the rate of extracorporeal SWL and stone-passing history, there was a significant increase in the case group compared to the control group (p<0.05) (Table 1).
Laboratory values were not significantly different between both groups in terms of WBC value, bacteriuria rate and CRP value, while RDW value, NLR value, leukocyturia rate, sedimentation value and procalcitonin value were significantly higher in the case group than in the control group (p<0.05) (Table 2).
Mean age was calculated (35.8±9.3) in the group with passage (-); and (38±10.9) in the group with passage (+). BMI was calculated (26.4±4.7) in the group with passage (-); and (26.5±3.6) in the group with passage (+). Compared statistically, no significant differences were found between the age, gender distribution, BMI, and smoking rates of patients in the group with and without a passage (Table 3).
Patients in the group with and without passages did not have statistically significant differences in terms of kidney stone reduction (36.7%/37.5%), SWL history (12.5%/16.7%) and stone surgery history (8.3%/6.7%). There were no statistically significant differences in stone size (6.5±1.4 mm vs 7±1.2 mm), stone area (36.4±12.9 mm2 vs 37.5±10.3 mm2), primary/secondary distribution and laterality in patients in the group with and without passages. However, compared to the non-passage group, the localization rate of the stone to the distal urethra in the passage group was statistically significant (70% vs 37.5%) (p<0.05) (Table 3).
No statistically significant difference was found between the two groups with and without a passage; in terms of WBC value (9.1±2.4 vs 8.4±2.3), RDW value (15.4±1.5 vs 15.5±2.4), NLR value (2.9±1.7 vs 2.8±1.7), MPV value (8.5±1.3 vs 8.7±0.6), CRP value (11.5±15.4 vs 9.8±8.2), sedimentation rate (14.7±11.7 vs 11.8±7.0), bacteriuria rate (6.7% vs 0%), and hydronephrosis grade. However, procalcitonin level (207±145.1 pg/mL vs 132.7±28.1 pg/mL) and leukocyturia rate (58.3% vs 20%) were significantly higher in the non-passage group (p<0.05) (Table 4).
In the differentiation of patients with and without passage, the procalcitonin value [area under the curve 0.805 (0.687-0.923)] and the procalcitonin 160 pg/mL cut-off value [area under the curve 0.788 (0.658-0.917)] was found to be significant. Sensitivity was 86.7%, specificity was 70.8%, positive prediction was 78.8%, and negative prediction was 81.0% (Table 5) (Figure 1).
When the initial VAS pain score was compared, there was no significant difference between the two groups, while the 2nd week VAS pain score of the non-passage group was significantly higher than the passage group (3.7±2.4 vs 2.7±1.8) (p<0.05). Similarly, the 4th week VAS pain score of the group without passage was significantly higher than the group with passage (3.0±1.8 vs 0.8±1.0) (p<0.05) (Table 6).
DISCUSSION
In recent studies, the probability of spontaneous passage of ureteral stones is 71-100% in <5 mm stones; it has been reported that it is 25-46% in stones between 5-10 mm, and the probability of spontaneous passage within 40 days of ureteral stones with a diameter of <4 mm is 95% (5,9,10). Demehri et al. (11) reported that spontaneous passage was seen in 89.9% of stones <5 mm, 63.4% of stones with a size of 5-10 mm, and only 9.1% of stones with a size >10 mm. Chau et al. (12) reported that spontaneous passage of ureteral stones between 5-10 mm was 50% and 81.8% in the control group given medical expulsive therapy. In our study, the spontaneous passage rate after 4 weeks of follow-up in patients with a stone size of 5-10 mm and undergoing medical expulsive therapy was calculated as 55.5%.
Factors that increase the likelihood of spontaneous passage in ureteral stones are generally known as the size of the stone <5 mm, distal placement, lack of hydronephrosis, while many studies have recently been published on these factors. In a study conducted by Ahmed et al. (13), factors that increase the likelihood of spontaneous passage in ureteral stones <10 mm were listed as less than <5 mm in size, distal placement, serum WBC height, perinephric fat thickening. Aldaqadossi (14) reported that those with CRP height in distal ureteral stones were less likely to have spontaneous passage.
In another study, Hwang et al. (15) reported URS findings of impacted distal ureteral stones <5 mm. In this study, luminal stenosis caused by severe mucosal edema was reported in 30% of the patients, and it was emphasized that mucosal inflammation, which is generally seen in impacted stones, can also be revealed by the tissue rim-sign finding on imaging. Sarica et al. (16) reported that the ureteral wall thickness had a very high effect on the stone-free rates in impacted proximal ureteral stones that underwent SWL. In this study, the sensitivity of the cut-off value of 3.55 mm for ureteral wall thickness was reported as 91.7%, the specificity as 77%. In light of this information, we investigated the predictability of spontaneous passage with serum inflammation markers based on the association of impacted ureteral stone-mucosal inflammation. As a result of our study, serum WBC, RDW, NLR, MPV, CRP, sedimentation values did not have a role in determining spontaneous passage in patients we followed up with medical expulsive therapy, however, leukocyturia rate and high serum procalcitonin values were statistically significant (p=0.004, p<0.001). We concluded that it reduces the possibility of spontaneous passage. As a result of statistical analysis, we concluded that those whose serum procalcitonin value is less than 160 pg/mL are more likely to have spontaneous passage. In addition, in parallel with other studies, we found that distal ureteral stones are significantly more likely to be spontaneous passage (p<0.05). We believe that it is important to demonstrate the ability of procalcitonin and leukocyturia to predict passage, unlike other markers.
Procalcitonin is a polypeptide consisting of 116 amino acids with a molecular weight of about 13 kilodaltons. This hormone was first described by Ghillani et al. (17) in 1989 as a precursor of calcitonin, which is produced in the thyroid gland and contains 32 amino acids. Activated calcitonin is produced by proteolytic enzymes in the C-cells of the thyroid. Production of procalcitonin and calcitonin begins with the transcription of the preprocalcitonin precursor containing 141 amino acids. It has been shown that endotoxins increase in sepsis and inflammation, and procalcitonin levels increase in the body shortly after the release of immune mediators (18). Studies have shown that procalcitonin causes significant inhibition of prostaglandin and thromboxane synthesis in lymphocytes in vitro. Inhibition of cyclooxygenase activity has been held responsible for this inhibition (19).
Procalcitonin increases 4-6 hours after endotoxin administration, peaks at 6-8 hours, and plateaus from 12-48 hours due to a half-life of 25-30 hours (20). The value of procalcitonin in the normal population is known as <0.05 ng/mL. In systemic infections, it can reach levels of 2 ng/mL; in sepsis, it can reach levels of 10 ng/mL (21,22).
In our study, the cut-off value of procalcitonin in estimating the passage was calculated as 160 pg/mL (=0.16 ng/mL). The average value of the non-passage group was 207+145.1 pg/mL and the non-passage group was 132.7+28.1 pg/mL. We think that the elevation of procalcitonin in the non-passage group is associated with the excess of mucosal inflammation. The excess of this mucosal inflammation may have increased the impaction of the stones in the future and made their passage difficult. Between the two groups; The statistically significant difference in the second week (3.7/2.7) and fourth week (3.0/0.8) VAS scores may also explain the difference in mucosal inflammation and edema.
Procalcitonin is used in the early and reliable diagnosis of sepsis, in determining the severity of sepsis, in the differential diagnosis of acute pancreatitis infection and sterile necrosis, in autoimmune diseases, in differentiating acute organ rejection from bacterial infection, as an early indicator of post-operative bacterial or septic infectious complications, and in the follow-up of neutropenic patients after chemotherapy (18,23). In addition, studies have been published in recent years indicating that procalcitonin can detect relapses in patients with chronic prostatitis, that the infection rate in obstructed ureteral stones and the elevation of procalcitonin are correlated, that it can detect the severity of inflammation in patients with cholecystitis, and its importance in the diagnosis of bacterial arthritis (24-27). In our study, it was investigated whether procalcitonin values were effective in the decision to follow-up of patients diagnosed with ureteral stones.
When the study groups were compared, it was revealed by statistical analysis that the patients were homogeneous in terms of socio-demographic characteristics (age, gender distribution, BMI, smoking) and features that may cause anatomical stenosis (history of stone loss, open ureterolithotomy, URS, SWL). Procalcitonin elevation and the presence of leukocyturia were found to be statistically significantly higher in the two groups, which were homogeneous with all their features except localization distribution. We think that finding a statistically significant cut-off value of 160 pg/mL for procalcitonin in our study is promising. We believe that procalcitonin can be effective in the decision of follow-up or interventional treatment of patients, especially in ureteral stones with a size of 5-10 mm, which are less likely to have spontaneous passage compared to stones <5 mm.
In a study conducted by Ahmed et al. (13), it was reported that the number of leukocytes in urine microscopy did not differ statistically significantly in the group with and without passages. In one study, it was noted that treatment with Rowatinex® after SWL is an effective treatment for getting rid of residual fragments, and leukocyturia is significantly reduced after Rowatinex® use (28). In our study, leukocyturia was observed in 20% of the group with passage and in 58.3% of the group without passage, and a statistically significant difference was found between them (p=0.004). We think that the higher rate of sterile leukocyturia seen in urine analysis in the non-passage group indicates excess mucosal inflammation.
Study Limitations
We think that the small number of our cohort and the lack of repeated measurements are limitations. We think that the large number of case groups may enable analysis by dividing them into subgroups (proximal, mid and distal), especially according to the localization of ureteral stones at the initial diagnosis stage, and the analysis of these homogeneous groups may increase the value of the study.
TARTIŞMA
Son yıllarda yapılan çalışmalarda üreter taşlarının spontan pasaj ihtimalinin <5 mm taşlarda %71-100; 5-10 mm arası taşlarda ise %25-46 oranında olduğu, ayrıca <4 mm çaplı üreter taşlarının 40 gün içinde spontan pasaj olma ihtimalinin %95 oranında olduğu bildirilmektedir (5,9,10). Demehri ve ark. (11) <5 mm olan taşların %89,9’unda, 5-10 mm boyutlu taşların %63,4’ünde, >10 mm olanların ise ancak %9,1’inde spontan pasaj görüldüğünü raporlamışlardır (11). Chau ve ark. (12) 5-10 mm arasındaki üreter taşlarının spontan pasajının %50; MET verilen kontrol grubunda ise %81,8 olduğunu raporlamışlardır. Bizim çalışmamızda taş boyutu 5-10 mm arası olup MET uygulanan hastaların 4 haftalık takibi sonrası spontan pasaj oranı %55,5 olarak hesaplandı.
Üreter taşlarında spontan pasaj ihtimalini artıran faktörler genel olarak taş boyutunun <5 mm olması, distal yerleşimli olması, hidronefrozun olmaması olarak bilinirken son zamanlarda bu faktörlerle ilgili birçok çalışma yayımlanmıştır. Ahmed ve ark. (13) yaptığı çalışmada <10 mm üreter taşlarında spontan pasaj ihtimalini artıran faktörleri; boyutun <5 mm’den az olması, distal yerleşimli olması, serum WBC yüksekliği, perinefrik yağ kalınlaşması olarak sıralamışlardır. Aldaqadossi (14) distal üreter taşlarında CRP yüksekliği olanların spontan pasaj ihtimalinin daha az olduğunu raporlamışlardır. Diğer bir çalışmada Hwang ve ark. (15) impakte olan <5 mm distal üreter taşlarının URS bulgularını raporlamışlardır. Bu çalışmada hastaların %30’unda ciddi mukozal ödemin neden olduğu luminal darlık raporlanmış olup, impakte taşlarda genelde görülen mukozal enflamasyonun görüntülemedeki tissue rim-sign bulgusu ile de ortaya konulabileceği vurgulanmıştır (15). Sarica ve ark. (16) üretral duvar kalınlığının, SWL yapılan impakte proksimal üreter taşlarında taşsızlık oranlarını çok yüksek oranda etkilediğini raporlamışlardır. Bu çalışmada üretral duvar kalınlığı için 3,55 mm cut-off değerinin duyarlılığı %91,7 özgüllüğü %77 olarak raporlanmıştır. Bu bilgiler ışığında biz impakte üreter taşı-mukozal enflamasyon birlikteliğinden yola çıkarak spontan pasaj ihtimalinin serum enflamasyon belirteçleriyle tahmin edilebilirliğini araştırdık. Çalışmamızın sonucunda MET verilerek takip ettiğimiz hastalarda serum WBC, RDW, NLO, MPV, CRP, sedimentasyon değerlerinin spontan pasajı belirlemede rolü olmadığı, bununla birlikte lökositüri oranı ve serum prokalsitonin değerlerinin yüksekliğinin istatistiksel anlamlı olarak (p=0,004, p<0,001) spontan pasaj ihtimalini azalttığı sonucuna ulaştık. İstatistiksel analiz sonucu serum prokalsitonin değeri 160 pg/mL’den düşük olanların spontan pasaj ihtimalinin daha fazla olduğu sonucuna ulaştık. Ayrıca diğer çalışmalara paralel olarak distal üreter taşlarının spontan pasaj ihtimalinin anlamlı derecede daha fazla olduğunu saptadık (p<0,05). Prokalsitoninin ve lökositürinin diğer belirteçlerin aksine pasajı predikte edebilme özelliğinin ortaya konulmasının önemli olduğunu düşünmekteyiz.
Prokalsitonin 116 amino asitten oluşan ve molekül ağırlığı yaklaşık 13 kilodalton olan bir polipeptittir. Bu hormon tiroid bezinde üretilen ve 32 amino asit içeren kalsitoninin prekürsörü olarak ilk kez 1989 yılında Ghillani ve ark. (17) tarafından tanımlanmıştır. Aktif kalsitonin, tiroidin C hücrelerindeki proteolitik enzimler sayesinde üretilir. Prokalsitonin ve kalsitonin üretimi 141 amino asit içeren preprokalsitonin öncüsünün transkripsiyonu ile başlar. Sepsis ve enflamasyonda endotoksinlerin, immün mediyatörlerin salınımı sonrası vücutta kısa sürede prokalsitonin değerlerinin arttığı gösterilmiştir (18). Yapılan araştırmalar, prokalsitoninin lenfositlerde in vitro prostaglandin ve tromboksan sentezinin belirgin inhibisyonuna yol açtığını göstermiştir. Bu inhibisyonda siklooksijenaz aktivitesinin inhibisyonu sorumlu tutulmuştur (19).
Prokalsitonin endotoksin verilmesinden 4-6 saat sonra artar, 6-8 saatte pik yapar ve 25-30 saatlik yarılanma süresi nedeniyle 12-48 saat arası plato yapar (20). Prokalsitonin normal popülasyondaki değeri <0,05 ng/mL olarak bilinmektedir. Sistemik enfeksiyonlarda 2 ng/mL düzeyine; sepsiste ise 10 ng/mL düzeylerine kadar çıkabilmektedir (21,22).
Çalışmamızda prokalsitoninin pasajı tahmin etmedeki cut-off değeri 160 pg/mL (=0,16 ng/mL) olarak hesaplandı. Pasaj olmayan grubun ortalama değeri 207±145,1 pg/mL; pasaj olan grubun ise 132,7±28,1 pg/mL olarak hesaplandı. Pasaj olmayan gruptaki prokalsitonin yüksekliğinin mukozal enflamasyonun fazlalığı ile beraber olduğunu düşünmekteyiz. Bu mukozal enflamasyonun fazlalığı ilerleyen zamanlarda taşların impakte olmasını artırmış ve pasajını zorlaştırmış olabilir. İki grup arasında; 2. hafta (3,7/2,7) ve 4. hafta (3,0/0,8) VAS skorlarına bakıldığında istatistiksel anlamlı farklılık olması da mukozal enflamasyon ve ödemin farklılığını açıklayabilir.
Prokalsitonin sepsisin erken ve güvenilir tanısında, sepsisin ciddiyetini tayin etmede, akut pankreatitte enfeksiyon ile steril nekroz ayırıcı tanısında, otoimmün hastalıklarda, akut organ reddini bakteriyel enfeksiyondan ayırt etmede, post-operatif bakteriyel veya septik enfeksiyöz komplikasyonların erken göstergesi olarak ve kemoterapi sonrası nötropenik hastaların takibinde kullanılmaktadır (18,23). Ayrıca son yıllarda prokalsitoninin kronik prostatit hastalarının relapslarını saptayabileceğini, obstrükte üreter taşlarındaki enfeksiyon oranıyla prokalsitonin yüksekliğinin korele olduğunu, kolesistit hastalarındaki enflamasyonun şiddetini tespit edebildiğini ve bakteriyel artritin tanısındaki önemini işaret eden çalışmalar yayınlanmıştır (24-27). Bizim çalışmamızda prokalsitonin değerlerinin üreter taşı tanısı alan hastaların takip edilme kararında etkili olup olmadığı araştırıldı.
Çalışmanın grupları kıyaslandığında hastaların sosyo-demografik özellikleri açısından (yaş, cinsiyet dağılımı, VKİ, sigara kullanımı) ve anatomik darlığa sebep olabilecek özellikler açısından (geçirilmiş taş düşürme öyküsü, açık üreterolitotomi, URS, SWL) homojen olduğu istatistiksel analizle ortaya konuldu. Prokalsitonin yüksekliği ve lökositüri varlığı, lokalizasyon dağılımı dışında tüm özellikleriyle homojen olan 2 grupta istatistiksel olarak anlamlı yüksek bulundu. Çalışmamızda prokalsitonin için 160 pg/mL cut-off değerinin istatistiksel olarak anlamlı bulunmasının ümit verici olduğunu düşünmekteyiz. Prokalsitoninin özellikle <5 mm olan taşlara kıyasla spontan pasaj ihtimali daha az olan 5-10 mm boyutlu üreter taşlarında tanı anında bakılmasının, hastaların takip veya girişimsel tedavi kararında etkili olabileceğini düşünmekteyiz.
Ahmed ve ark. (13) yaptığı çalışmada idrar mikroskopisinde lökosit sayısının pasaj olan ve olmayan grupta istatistiksel olarak anlamlı farklı olmadığını raporlamışlardır. Bir çalışmada SWL sonrası Rowatinex® ile tedavinin rezidüel fragmanlardan kurtulmada etkin bir tedavi olduğu ayrıca Rowatinex® kullanımı sonrası lökositürinin anlamlı ölçüde gerilediği belirtilmiştir (28). Bizim çalışmamızda pasaj olan grubun %20’sinde, pasaj olmayan grubun ise %58,3’ünde lökositüri görülmüş olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmıştır (p=0,004). İdrar analizinde görülen steril lökositürinin pasaj olmayan grupta daha fazla oranda görülmesinin mukozal enflamasyonun fazlalığına işaret ettiğini düşünmekteyiz.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Kohortumuzun düşük sayılı olması ve tekrarlayan ölçümlerin yapılmamış olması kısıtlılık olduğunu düşünmekteyiz. Olgu grubu sayısının fazla olması özellikle üreter taşlarının ilk tanı aşamasındaki lokalizasyonuna göre alt gruplara (proksimal, mid ve distal) ayrılarak analiz yapılabilmesini sağlayacak ve bu homojen grupların analizinin çalışmanın değerini artırabileceğini düşünmekteyiz.
CONCLUSION
In recent years, studies have been conducted that predict that biochemical inflammation factors may be one of the predictive factors in predicting spontaneous passage. In our study, procalcitonin levels were used for the first time to predict the passage of ureteral stones between 5-10 mm, and it was found that the height of the level may be a factor that complicates the passage. Our findings suggest that procalcitonin level measurement may be possible to take place in daily urology practice after studies with higher series. In addition, our findings suggest that the presence of leukocyturia in patients with ureteral stones may be a factor that complicates spontaneous passage.
