Öz
Amaç:
Gebelik ve laktasyonda ilaç kullanımına dair çekinceler ve veri kısıtlılığı, bu dönemleri ilgilendiren ilaç kısa ürün bilgisi (KÜB) ve kullanma talimatındaki (KT) bilgilerin önemini artırmaktadır. Bu çalışmada bulantı/kusma tedavisinde kullanılan ilaçların KÜB/KT’lerindeki gebelik ve laktasyon dönemleriyle ilişkili bilgilerdeki uyumun incelenmesi amaçlandı.
Yöntemler:
Bulantı/kusma endikasyonu bulunan 12 ilaca ait 21’i orijinal toplam 118 müstahzarın güncel KÜB/KT’lerinde yer alan gebelik ve emzirme dönemlerine ilişkin ifadelerin ayrıntıları incelendi. Jenerik ilaçların KÜB/KT’leri orijinaline göre “minör” veya “majör” farklılık varlığı açısından araştırıldı.
Bulgular:
KÜB/KT’lerin hiçbirinde gebelik endikasyonu ve buna ilişkin pozoloji bilgisi bulunmamaktaydı. Tropisetron müstahzarlarının tamamında gebelik, metoklopramid müstahzarlarının %38,5’inde gebelik, %46,2’sinde emzirme ve dimenhidrinat müstahzarlarının %66,7’sinde emzirme kontrendikeydi. Müstahzarların %60,2’sinde ilacın süte; %35,6’sında plasentaya geçtiğine ilişkin ifade KÜB’lerinde mevcuttu. Plasentaya geçişine ilişkin ifadenin varlığı durumu yalnızca metoklopramid müstahzarları arasında tutarsızlık göstermekteydi. KT’de “kullanım öncesi dikkat edilecekler” kısmında “hamilelik” ve “emzirme”nin varlığı; dimenhidrinat, metoklopramid, ondansetron ve domperidonun kendi müstahzarları arasında değişkenlik göstermekteydi. İlaçların orijinal ile jenerik müstahzarlarının KÜB/KT’lerindeki ifadeler karşılaştırıldığında, aprepitant hariç tüm ilaçlarda en az bir majör farklılık saptandı. Majör farklara en fazla KT’de laktasyon ile ilgili ifadenin yer aldığı kısımda (%15,0) rastlandı.
Sonuç:
Gebelikte bulantı/kusma tedavisinde olduğu gibi klinik pratikte kritik önemdeki belirli ifadelerin ilaç müstahzarları bilgilendirme belgelerinde yer alma durumlarının farklılık gösterebildiği belirlendi. Yedi ilacın altısına ait dokümanlarda en az bir majör farklılık bulunması ve ilaçların orijinallerinin KÜB/KT’lerindeki uyarı bilgilerinin jeneriklerinkilere kıyasla azımsanmayacak düzeyde farklılıklar göstermesi dikkati çekmektedir. Çalışmada elde edilen tespitler, KÜB/KT’deki bilgi içerikleri oluşturulurken hem standardizasyon hem de klinik pratikte kullanışlılık bakımından yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulduğuna işaret etmektedir.
Anahtar Kelimeler: Gebelik, bulantı, kusma, jenerik, kısa ürün bilgisi, kullanma talimatı
BULGULAR
Endikasyon, Kontrendikasyon ve Uyarı Bulguları
Çalışmada KÜB/KT bilgileri incelenen on iki etkin maddenin Türkiye’de ruhsatlı farklı “yitilik ve form”daki 21 orijinal ürününe ait farklı “yitilik ve form”daki toplam 97 jenerik müstahzarının bulunduğu ve bu ürünlerin ruhsatına sahip 48 farklı firma olduğu saptandı. Müstahzarların gebelik kategorileri B (%83,1), C (%15,2) ve D (%1,7) idi. İncelenen toplam 118 müstahzarın hiçbirinin KÜB’sinde gebelik ve hiperemezis gravidarum endikasyonlarının bulunmadığı, ayrıca hiçbir ilacın “pozoloji” bölümünde gebeliğe ilişkin bir ifadenin yer almadığı görüldü. Gebelik, incelenen yedi müstahzarda [metoklopramid (n=5; %38,5), tropisetron (n=2; %100)], emzirme ise sekiz müstahzarda [dimenhidrinat (n=2; %66,7), metoklopramid (n=6; %46,2)] kontrendike durumlar arasında yer almaktaydı. KT’deki “hastaların kullanmadan önce dikkat etmesi gereken durumlar” başlığı altında “gebelik” itoprid ve tropisetronun tüm müstahzarlarında, dimenhidrinatın %33,3’ünde, ondansetronun %24,3’ünde, metoklopramidin ise %38,5’inde yer almaktaydı. Yine aynı başlık altında “emzirme”, dimenhidrinat ve itopridin tüm müstahzarlarında, ondansetronun %24,3’ünde, metoklopramidin %69,2’sinde, domperidonun ise %28,6’sında bulunuyordu ().
Plasenta ve Süte Geçiş Bulguları
Çalışmaya alınan müstahzarların %35,6’sının (n=42) KÜB’sinde plasentaya geçişe ilişkin ifade bulundu. Bu ifadenin varlığı yalnızca metoklopramid müstahzarlarında tutarsızlık göstermekte ve bu ifade müstahzarlarının %76,9’unda (n=10) yer almaktaydı. Plasental geçişe ilişkin bilginin belirtildiği diğer ilaçlar palonosetron, tropisetron, dimenhidrinat, lorazepam ve domperidondu. İncelenen müstahzarların %60,2’sinin (n=71) KÜB’sinde ilacın süte geçtiğine ilişkin ifade saptandı. Domperidon, dimenhidrinat, trifluoperazin, lorazepam, aprepitant ve metoklopramide ait toplam 31 (%26,3) müstahzarda ilacın anne sütüne geçtiği bilgisi yer alırken, tropisetron, ondansetron ve itopridin toplam 40 (%33,9) müstahzarında ise hayvan çalışmalarında süte geçtiği bilgisi her bir ilacın tüm müstahzarlarında yer almakta idi. Granisetron, palonosetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında (n=47) ise ilacın süte geçip geçmediğinin bilinmediği ifade edilmekteydi ().
Müstahzarlar Arası Uyum Bulguları
İncelenen her bir başlık altında yer alan özgün ifade sayısının KÜB’de gebeliğe yönelik kısımda en fazla (n=27) olduğu ve bunu KT’de yer alan gebeliğe yönelik (n=22) ve laktasyon ile ilgili (n=21) ifadenin izlediği görüldü. Otuz yedi adet müstahzarı bulunan ondansetron, her bir başlık özelinde en fazla özgün ifadeyi barındıran ilaçtı. Yalnızca trifluoperazin müstahzarlarında “istenmeyen etkiler” başlığı altında teratojeniteye ilişkin bir ifadenin (“gebelik, gebelik sonrası ve perinatal koşullarda görülen neonatal geri çekilme sendromu”) yer aldığı ve bu ifadenin ilacın tüm müstahzarlarında aynı olduğu belirlendi. Lorazepam ve tropisetron müstahzarlarının incelenen başlıkların her birinde tek bir ifadeyi kullandığı ve müstahzarları arasında uyum sağlandığı görüldü ().
TİTCK’de kayıtlı en az bir adet orijinal ve jenerik müstahzarı bulunan yedi ilacın jenerik müstahzarlarına ait KÜB/KT’lerde yer alan ifadeler orijinal müstahzardakilerle karşılaştırıldı. KT’de yer alan ilgili başlıklarda KÜB’dekilere göre daha fazla majör fark olduğu görüldü. KT’de laktasyon ile ilgili ifade kısmında müstahzarların %15’inde, gebeliğe yönelik ifade kısmında ise %13,7’sinde majör fark tespit edildi. KÜB’de doğurganlık çağındaki kadınlara yönelik ifadelerde ondansetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında ve gebeliğe yönelik ifadelerde ise granisetron ve palonosetron haricindeki ilaçların müstahzarlarında saptanmış olan farklılıkların tamamı minör idi. KÜB’de laktasyon ile ilgili ifadede palonosetron hariç diğer ilaçlarda farklılık olduğu ve bu farklılığın granisetron, trimetobenzamid ve domperidonda majör düzeyde olduğu belirlendi. Fertilite ile ilgili ifadede saptanan farklılıklar ondansetron ve aprepitant müstahzarlarında minör, palonosetron ve trimetobenzamid müstahzarlarında ise majör idi. KT’de gebeliğe yönelik ifade kısmında granisetron hariç tüm ilaçların müstahzarları arasında farklılık olduğu ve bu farkın ondansetron müstahzarlarında majör olduğu belirlendi. KT’de yer alan laktasyon ile ilgili ifade bölümünde granisetron ve aprepitant hariç diğer ilaçların orijinal ile jenerik müstahzarları arasında belirlenen farklılıkların hepsinin majör olduğu saptandı ().
Belirlenen majör farklılıklar, KÜB’de laktasyon ve fertilite ile ilgili ifadeler kısmında, KT’de ise gebeliğe yönelik ve laktasyon ile ilgili ifade kısımlarında bulunmaktaydı. KÜB’de laktasyon ile ilgili en sık majör fark gerekçesi laktasyon kısmında “ilacın kullanımının önerilmediğine ilişkin ifadenin eksikliği/varlığı” iken KT’de ise yine laktasyonda “ilacın kullanılmamasına/bırakılmamasına ilişkin ifadenin eksikliği”ydi. Domperidon açısından ise hem KÜB hem KT’de laktasyon bölümünde bebekte ilaca bağlı ortaya çıkacak kardiyak advers etkilere ilişkin ifadenin eksikliği majör farklılık gerekçesi olarak belirlendi ().
En az bir adet jenerik müstahzarı bulunan yedi ilacın KÜB/KT’lerinde incelenen belirli başlıklarda gebelik veya emzirmeye ilişkin bir ifadenin yer alıp almadığı orijinal müstahzara göre karşılaştırıldı. Buna göre dimenhidrinatın orijinal müstahzarının KÜB’sinde kontrendikasyonlarda emzirmeye ilişkin ifadenin olmasına karşılık, piyasada mevcut olan bir adet jenerik müstahzarında böyle bir ifadenin yer almadığı; ayrıca orijinal müstahzarın KT’sinde “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” bölümünde hamileliğe ilişkin ifade yer almazken, jenerik müstahzarında bu ifadenin bulunduğu belirlendi. Aynı başlık altında “emzirme”, domperidon ve ondansetronun orijinal müstahzarlarında yer almamasına rağmen domperidonun jenerik müstahzarlarının birinde (%25,0), ondansetronun ise dokuzunda (%29,0) mevcuttu. Ondansetronun orijinal müstahzarının aksine “kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler” kısmında “hamilelik” dokuz jenerik müstahzarında (%29,0) bulunmaktaydı. Trimetobenzamid, aprepitant, granisetron ve palonosetronun jenerik müstahzarları ise “emzirme” veya “hamilelik” ifadelerini içerip içermemesi açısından incelenen bu başlıklarda orijinal müstahzarları ile uyum göstermekteydi.
SONUÇ
Gebeler ve emziren anneler gibi özel popülasyonlarda kullanılan bulantı ve kusma ilaçlarının hiçbirinin KÜB veya KT’sinde bu dönemlerin endikasyonlar arasında yer almaması dikkat çekicidir. Bu dokümanlarda yer alması zorunlu bilgiler içerisinde farklı ifadelere rastlanması, ağırlıklı olarak bu endikasyonların yokluğu ile ilişkilendirilebilir. İlaçların orijinal ve jenerik müstahzarları arasındaki farklılıklar çoğunlukla minör olarak değerlendirilse de, aprepitant hariç tüm müstahzarların KÜB veya KT’lerinde incelenen başlıklardan en az birinde majör fark saptanması, güncel literatürdeki değişikliklerin sık aralıklarla bu dokümanlara yansıtılarak standardizasyonunun sağlanması gerekliliğine işaret etmektedir. Ancak özellikle KT’de belirlenen farklılıklar, başta hastalar olmak üzere muhataplar açısından anlam karmaşasına neden olabilir. Bu durumun hastada yarattığı izlenimin daha kapsamlı okuma testleriyle değerlendirilmesine ihtiyaç vardır. Bu çalışmada ortaya konan tespitlerin, KÜB/KT’lerin güncel bilgileri barındıran, daha fazla yol gösterici ve kullanıcı dostu olması yolundaki engellerin ortadan kaldırılmasına gebelik ve emzirme perspektifinden katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Etik Komite Onayı: Çalışma etik kurul onayı gerektirmemektedir.
Hasta Onamı: Bu çalışma hasta verisi içermemesi nedeniyle hasta onamı gerektirmemektedir.
Dipnotlar
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazar Katkıları: Konsept - A.A., V.A., D.B., A.B.; Tasarım - V.A., A.B., D.B., A.A., C.V.; Veri Toplanması ve/veya İşlemesi - A.B., V.A, D.B.; Analiz ve/veya Yorum - V.A., D.B., A.B., C.V., A.A.; Literatür Taraması - C.V., D.B., A.B., V.A.; Yazan - V.A., A.B., D.B., C.V., A.A.
Çıkar Çatışması: Yazarların beyan edecek çıkar çatışması yoktur.
Finansal Destek: Yazarlar bu çalışma için finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.
Findings of Transition to Placenta and Milk
Expressions related to the transition to the placenta were found in the SmPC of 35.6% (n=42) of the preparations included in the study. The presence of this statement was inconsistent only in metoclopramide preparations, and this statement was included in 76.9% (n=10) of the preparations. Other drugs for which information on placental transfer was indicated were palonosetron, tropisetron, dimenhydrinate, lorazepam, and domperidone. In the SmPC of 60.2% (n=71) of the preparations examined, it was found that the drug was transferred to milk. While there is information that the drug passes into breast milk in animal studies in 31 (26.3%) preparations belonging to domperidone, dimenhydrinate, trifluoperazine, lorazepam, aprepitant and metoclopramide, it is stated that tropisetron, ondansetron and itopridine in total 40 (33.9%) preparations are passed into milk in all preparations was taking place. In the preparations of granisetron, palonosetron and trimethobenzamide (n=47), it was stated that it was not known whether the drug passed into the milk (Table 2).
Findings of Compatibility Between Preparations
It was observed that the number of unique statements under each heading examined was the highest (n=27) in the section on pregnancy in the SmPCs, followed by the statement about pregnancy (n=22) and lactation (n=21) in the PILs. Ondansetron, which has 37 preparations, was the drug that contained the most unique expressions for each title. It was determined that only trifluoperazine preparations included a statement regarding teratogenicity (“neonatal withdrawal syndrome seen in pregnancy, post-pregnancy and perinatal conditions”) under the title of “undesirable effects” and this expression was the same in all preparations of the drug. It was observed that the preparations of lorazepam and tropisetron used a single expression in each of the titles examined, and there was consistence between the preparations (Table 3).
The expressions in the SmPCs/PILs of the generic preparations of seven drugs with at least one original and generic preparation registered in the TMMDA were compared with the original preparations. It was observed that there were more major differences in the related titles in the PILs than those in the SmPC. A major difference was detected in 15% of the preparations in the statement part about lactation in PILs, and in 13.7% in the expression part about pregnancy. In the SmPC, all of the differences detected in the ondansetron and trimethobenzamide preparations in the expressions for women of childbearing age and in the preparations of the drugs other than granisetron and palonosetron in the expressions about pregnancy were minor. It was determined that there was a difference in the expression related to lactation in the SmPC for other drugs except palonosetron and this difference was at a major level in granisetron, trimethobenzamide and domperidone. The differences in the expression regarding fertility were minor in ondansetron and aprepitant preparations, and major in palonosetron and trimethobenzamide preparations. It was determined that there is a difference between the preparations of all drugs except granisetron in the expression part for pregnancy in PIL and this difference is major in ondansetron preparations. All of the differences between the original and generic preparations of other drugs except granisetron and aprepitant were found to be major in the expression section regarding lactation in the PILs (Table 4).
The major differences determined were in the statements about lactation and fertility in the SmPCs, and in the statements about pregnancy and lactation in the PILs. In the SMPC, the most common reason for the major difference related to lactation was “the lack/presence of the statement that the use of the drug is not recommended” in the lactation part, while in the PILs, the “lack of the statement about not using/not leaving the drug” in the lactation part. In terms of domperidone, the lack of expression regarding the cardiac adverse effects that will arise due to the drug in the baby in the lactation section in both SmPCs and PILs was determined as the reason for the major difference (Table 5).
Whether or not a statement about pregnancy or lactation was included in certain titles examined in the SmPCs/PILs of seven drugs with at least one generic preparation was compared with the original preparation. Accordingly, although the original preparation of dimenhydrinate has a statement regarding lactation in contraindications in the SmPC, such a statement is not included in one generic preparation available in the market; in addition, while there was no statement regarding pregnancy in the “cautions before use” section in the PIL of the original preparation, it was determined that this expression was included in the generic preparation. Under the same heading, “lactation” was present in one (25.0%) of the generic preparations of domperidone and nine (29.0%) of ondansetron, although it was not included in their original preparations. Unlike the original preparation of ondansetron, “pregnancy” was found in nine generic preparations (29.0%) in the “cautions before use” section. The generic preparations of trimethobenzamide, aprepitant, granisetron and palonosetron were consistent with the original preparations in these titles examined in terms of whether they included the terms “lactation” or “pregnancy”.
Kaynakça
Broussard CS, Frey MT, Hernandez-Diaz S, Greene MF, Chambers CD, Sahin L, et al. Developing a systematic approach to safer medication use during pregnancy: summary of a centers for disease control and prevention—convened meeting. Am J Obstet Gynecol 2014; 211: 208-14.
Ansari J, Carvalho B, Shafer SL, Flood P. Pharmacokinetics and pharmocodynamics of drugs commonly used in pregnancy and parturition. Anesth Analg 2016; 122: 786-804.
Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res C Embryo Today 2015; 105 :140-56.
Sheffield JS, Siegel D, Mirochnick M, Heine RP, Nguyen C, Bergman KL, et al. Designing drug trials: considerations for pregnant women. Clin Infect Dis 2014; 59: 437-44.
Adam MP, Polifka JE, Friedman JM. Evolving knowledge of the teratogenicity of medications in human pregnancy. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2011; 157: 175-82.
T.C. Sağlık Bakanlığı. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. Resmî Gazete. Tarih No: 19.01.2005; Sayı: 25705. Son Erişim Tarihi: Erişim Adresi: https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2005/01/20050119-7.htm (accessed May 2020).
Bayram D, Aydın V, Akıcı A. Investigation of warnings regarding driving and machine use in summary of product characteristics and patient information leaflets of drugs frequently used in Psychiatry. Gazi Med J 2020; 31: 38-43.
Arguello B, Salgado TM, Fernandez-Llimos F. Assessing the information in the summaries of product characteristics for the use of medicines in pregnancy and lactation. Br J Clin Pharmacol 2015; 79: 537-44.
Einarson TR, Piwko C, Koren G. Quantifying the global rates of nausea and vomiting of pregnancy: a meta analysis. J Popul Ther Clin Pharmacol 2013; 20: e171-83. Epub 2013 Jul 13.
Mazzotta P, Magee LA. A risk-benefit assessment of pharmacological and nonpharmacological treatments for nausea and vomiting of pregnancy. Drugs 2000; 59: 781-800.
Lynch MM, Amoozegar JB, McClure EM, Squiers LB, Broussard CS, Lind JN, et al. Improving safe use of medications during pregnancy: the roles of patients, physicians, and pharmacists. Qual Health Res 2017; 27: 2071-80.
Food and Drug Administration, Department of Health and Human Services. Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling. Federal Register 2014; 79 :72064-103. Available from: https://www.federalregister.gov/documents/2014/12/04/2014-28241/content-and-format-of-labeling-for-human-prescription-drug-and-biological-products-requirements-for
Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernández-Díaz S. Medication use during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008. Am J Obstet Gynecol 2011; 205: 51.
Burkey BW, Holmes AP. Evaluating medication use in pregnancy and lactation: what every pharmacist should know. J Pediatr Pharmacol Ther 2013; 18: 247-58.
Arvela P, Jouppila R, Kauppila A, Pakarinen A, Pelkonen O, Tuimala R. Placental transfer and hormonal effects of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol 1983; 24: 345-8.
Siu SS, Chan MT, Lau TK. Placental transfer of ondansetron during early human pregnancy. Clin Pharmacokinet 2006; 45: 419-23.
Weiner CP. Drugs for pregnant and lactating women. E-Book. 3rd ed. Elsevier Health Sciences, 2018.
Julius JM, Tindall A, Moise KJ, Refuerzo JS, Berens PD, Smith JA. Evaluation of the maternal-fetal transfer of granisetron in an ex vivo placenta perfusion model. Reprod Toxicol 2014; 49: 43-7.
Frost Widnes SK, Schjøtt J. Advice on drug safety in pregnancy: are there differences between commonly used sources of information? Drug Saf 2008; 31: 799-806.
European Medicines Agency. QRD general principles regarding the SmPC information for a generic/ hybrid/ biosimilar product. EMA/627621/2011;2018 Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/quality-review-documents-general-principles-regarding-summary-product-characteristics-information/hybrid/biosimilar-product_en.pdf (accessed May 2020)
T.C. Sağlık Bakanlığı. Beşeri Tıbbi Ürünler Ruhsatlandırma Yönetmeliği. Resmî Gazete. 19.01.2005; Sayı: 25705 Erişim Adresi: https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2005/01/20050119-7.htm (accessed May 2020)
Sağlık Bakanlığı, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü. Kısa Ürün Bilgisi Standart Değerlendirme Prosedürü. 26.02.2008. Erişim Adresi: https://docplayer.biz.tr/6598279-Kisa-urun-bilgisi-standart-degerlendirme-proseduru-26-02-2008-ilac-ve-eczacilik-genel-mudurlugu.html
Briggs GG, Freeman RK, Tower CV, Forinash AB. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 11th ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2017.
Erick M, Cox JT, Mogensen KM. ACOG practice bulletin 189: nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 131: 935.
Pasternak B, Svanström H, Mølgaard-Nielsen D, Melbye M, Hviid A. Metoclopramide in pregnancy and risk of major congenital malformations and fetal death. JAMA 2013; 310: 1601-11.
Raymond SH. A survey of prescribing for the management of nausea and vomiting in pregnancy in Australasia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2013; 53: 358-62.
Zuppa AA, Sindico P, Orchi C, Carducci C, Cardiello V, Romagnoli C. Safety and efficacy of galactogogues: substances that induce, maintain and increase breast milk production. J Pharm Pharm Sci 2010; 13: 162-74.
Ingram J, Taylor H, Churchill C, Pike A, Greenwood R. Metoclopramide or domperidone for increasing maternal breast milk output: a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012; 97: F241-5. doi: 10.1136/archdischild-2011-300601.
Asztalos EV. Supporting mothers of very preterm infants and breast milk production: a review of the role of galactogogues. Nutrients. 2018; 10: 600.
Brodribb W, Academy of Breastfeeding Medicine. ABM Clinical Protocol #9: use of galactogogues in initiating or augmenting maternal milk production, second revision 2018. Breastfeed Med 2018; 13: 307-14.
Svendsen K, Wood M, Olsson E, Nordeng H. Reported time to onset of neurological adverse drug reactions among different age and gender groups using metoclopramide: an analysis of the global database Vigibase®. Eur J Clin Pharmacol 2018; 74: 627-36.
Ito S, Blajchman A, Stephenson M, Eliopoulos C, Koren G. Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 1393-9.
Drugs and Lactation Database. Dimenhydrinate. US National Library of Medicine website. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK501867/ (accessed May 2020)
Buhimschi CS, Weiner CP. Medications in pregnancy and lactation: Part 2. Drugs with minimal or unknown human teratogenic effect. Obstet Gynecol 2009; 113: 417-32.
Osadchy A, Moretti ME, Koren G. Effect of domperidone on insufficient lactation in puerperal women: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Int 2012; 2012: 642893. doi: 10.1155/2012/642893.
Anderson PO. Domperidone: the forbidden fruit. Breastfeed Med 2017; 12: 258-60.
Asztalos EV, Campbell-Yeo M, da Silva OP, Ito S, Kiss A, Knoppert D. Collaborative Group. Enhancing human milk production with domperidone in mothers of preterm infants. J Hum Lact 2017; 33: 181-7.
da Silva OP, Knoppert DC, Angelini MM, Forret PA. Effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. CMAJ 2001; 164: 17-21.
Taylor LG, Bird ST, Sahin L, Tassinari MS, Greene P, Reichman ME, et al. Antiemetic use among pregnant women in the United States: the escalating use of ondansetron. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26: 592-6.
Kaplan YC, Richardson JL, Keskin-Arslan E, Erol-Coskun H, Kennedy D. Use of ondansetron during pregnancy and the risk of major congenital malformations: a systematic review and meta-analysis. Reprod Toxicol 2019; 86: 1-13.
Zambelli-Weiner A, Via C, Yuen M, Weiner DJ, Kirby RS. First trimester ondansetron exposure and risk of structural birth defects. Reprod Toxicol 2019; 83: 14-20.
Huybrechts KF, Hernández-Díaz S, Straub L, Gray KJ, Zhu Y, Patorno E, et al. Association of maternal first-trimester ondansetron use with cardiac malformations and oral clefts in offspring. JAMA 2018; 320: 2429-37.
European Medicines Agency. PRAC recommendations on signals. EMA/PRAC/347675/2019; 2019 Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-8-11-july-2019-prac-meeting_en.pdf (accessed May 2020)
European Network of Teratology Information Services. ENTIS official response to the EMA recommendations concerning ondansetron use by pregnant women. 2019. Available from: https://www.entis-org.eu/wp-content/uploads/2019/09/Ondansetron-PRAC-ENTIS-Response-Statement-FINAL.pdf (accessed May 2020)
Drug Safety Update volume 13, issue 6: January 2020: 2. Available from: https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/861112/Jan-2020-PDF-final.pdf (accessed May 2020)
